Notch-1シグナル伝達は炎症性疾患におけるマクロファージの分極と感染に対する免疫防御を変調する

Notch-1 Signaling Modulates Macrophage Polarization and Immune Defense against Infection in Inflammatory Diseases.

• Esra'a Keewan
• Saleh A Naser

抄録

炎症におけるNotchシグナル伝達の関与に関する広範な研究が行われているにもかかわらず、自己免疫疾患におけるマクロファージ応答や（MAP）などの細菌感染に対する防御機構における特異的な役割については、未だに不明な点が多い。本研究では、MAP感染時のマクロファージ応答におけるNotch-1シグナル伝達の分子的役割を検討した。特に、Notch-1シグナル伝達に対するMAPのin vitro効果、およびインターロイキン（IL）-6および骨髄細胞白血病シーケンス-1（MCL-1）に対する下流の影響、およびその結果として生じる細胞アポトーシス、MAPの生存率、およびマクロファージの分極化を測定した。全体的なデータは、MAP感染したマクロファージにおけるNotch-1、IL-6、MCL-1の有意な上昇を示し、これらの感染細胞におけるアポトーシスの減少とプロ炎症反応の上昇と並行しています。一方、γ-セクレターゼ阻害剤（DAPT）でNotchシグナルを遮断すると、MAPの生存率と負担が低下し、アポトーシスが増加し、炎症反応が低下した。特に、感染したマクロファージをDAPTで処理すると、マクロファージの分極がM2抗炎症性表現型応答にシフトした。本研究の結果は、感染時のマクロファージ応答におけるNotchシグナル伝達の重要な役割を明確に示している。我々は、マクロファージのMAP感染はNotch-1シグナル伝達を活性化し、その下流のIL-6に影響を与え、MCL-1に依存したアポトーシスの抑制をハイジャックし、その慢性的な持続性と更なる炎症につながると結論付けた。本研究は、クローン病や関節リウマチなどの自己免疫疾患における感染症治療のターゲットとしてNotch-1シグナル伝達を支持するものである。

Despite the extensive research on Notch signaling involvement in inflammation, its specific role in macrophage response in autoimmune disease and defense mechanisms against bacterial infection, such as (MAP), remains unknown. In this study, we investigated the molecular role of Notch-1 signaling in the macrophage response during MAP infection. In particular, we measured the in vitro effect of MAP on Notch-1 signaling and downstream influence on interleukin (IL)-6 and myeloid cell leukemia sequence-1 (MCL-1) and consequent cellular apoptosis, MAP viability, and macrophage polarization. Overall, the data show significant upregulation in Notch-1, IL-6, and MCL-1 in MAP-infected macrophages, parallel with a decrease in apoptosis and elevated pro-inflammatory response in these infected cells. On the contrary, blocking Notch signaling with γ-secretase inhibitor (DAPT) decreased MAP survival and burden, increased apoptosis, and diminished the pro-inflammatory response. In particular, the treatment of infected macrophages with DAPT shifted macrophage polarization toward M2 anti-inflammatory phenotypic response. The outcome of this study clearly demonstrates the critical role of Notch signaling in macrophage response during infection. We conclude that MAP infection in macrophages activates Notch-1 signaling and downstream influence on IL-6 which hijack MCL-1 dependent inhibition of apoptosis leading to its chronic persistence, and further inflammation. This study supports Notch-1 signaling as a therapeutic target to combat infection in autoimmune diseases such as Crohn's disease and Rheumatoid Arthritis.