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プラチナ抵抗性の転移性尿路粘膜がん患者に対するカボザンチニブ：非盲検、単施設、第2相試験
Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial.
PMID: 32645282 DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30202-3.
抄録
背景:
カボザンチニブは MET，VEGFR，AXL，RET のマルチキナーゼ阻害薬であり，制御性 T 細胞や骨髄由来のサプレッサー細胞を減少させることで腫瘍免疫微小環境にも影響を及ぼす．本研究では、転移性白金製剤抵抗性の尿路上皮癌患者を対象に、カボザンチニブの活性を検討した。
BACKGROUND: Cabozantinib is a multikinase inhibitor of MET, VEGFR, AXL, and RET, which also has an effect on the tumour immune microenvironment by decreasing regulatory T cells and myeloid-derived suppressor cells. In this study, we examined the activity of cabozantinib in patients with metastatic platinum-refractory urothelial carcinoma.
方法:
本試験は、国立がん研究所（米国メリーランド州ベセスダ）で行われた非盲検、単群、3コホートの第2相試験である。対象患者は18歳以上で、組織学的に尿路粘膜がんまたはまれな泌尿器管組織学的に確認され、Karnofsky performance scale indexが60％以上で、プラチナ製剤をベースとした化学療法を少なくとも1回行った後に病勢進行が認められた患者（プラチナ製剤不応性）であった。第1コホートには、固形がんの奏効評価基準（RECIST）バージョン1.1で定義された測定可能な病変を有する転移性尿路上皮がん患者が含まれた。並行して登録された2つの追加コホート（骨のみの尿路粘膜がん転移の患者およびまれな泌尿器系組織学を有する患者）は探索的に登録された。患者さんにはカボザンチニブ60mgを1日1回、28日サイクルで1日1回経口投与し、病勢進行または許容できない毒性が現れるまで投与した。主要エンドポイントは、コホート1のRECISTによる治験責任医師による客観的奏効率であった。奏効率は、適格基準を満たし、少なくとも8週間の治療を受けたすべての患者で評価された。安全性解析には、カボザンチニブを少なくとも1回投与された全患者が含まれました。この完了した試験は ClinicalTrials.gov, NCT01688999 に登録されています。
METHODS: This study was an open-label, single-arm, three-cohort phase 2 trial done at the National Cancer Institute (Bethesda, MD, USA). Eligible patients were 18 years or older, had histologically confirmed urothelial carcinoma or rare genitourinary tract histologies, Karnofsky performance scale index of 60% or higher, and documented disease progression after at least one previous line of platinum-based chemotherapy (platinum-refractory). Cohort one included patients with metastatic urothelial carcinoma with measurable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Two additional cohorts that enrolled in parallel (patients with bone-only urothelial carcinoma metastases and patients with rare histologies of the genitourinary tract) were exploratory. Patients received cabozantinib 60 mg orally once daily in 28-day cycles until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was investigator-assessed objective response rate by RECIST in cohort one. Response was assessed in all patients who met the eligibility criteria and who received at least 8 weeks of therapy. All patients who received at least one dose of cabozantinib were included in the safety analysis. This completed study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01688999.
研究成果:
2012年9月28日から2015年10月20日までの間に、68人の患者が本試験に登録された（第1コホート49人、第2コホート6人、第3コホート13人）。すべての患者は少なくとも1回のカボザンチニブの投与を受けた。追跡期間の中央値は61-2ヵ月（IQR 53-8-70-0）で、奏効性を評価された57人の患者であった。コホート1の評価対象患者42人のうち、完全奏効は1人、部分奏効は7人でした（客観的奏効率19％、95％CI 9-34）。最も多かったグレード3～4の有害事象は、疲労（6例［9％］）、高血圧（5例［7％］）、蛋白尿（4例［6％］）、低リン酸血症（4例［6％］）であった。治療関連死はなかった。
FINDINGS: Between Sept 28, 2012, and Oct, 20, 2015, 68 patients were enrolled on the study (49 in cohort one, six in cohort two, and 13 in cohort three). All patients received at least one dose of cabozantinib. The median follow-up was 61·2 months (IQR 53·8-70·0) for the 57 patients evaluable for response. In the 42 evaluable patients in cohort one, there was one complete response and seven partial responses (objective response rate 19%, 95% CI 9-34). The most common grade 3-4 adverse events were fatigue (six [9%] patients), hypertension (five [7%]), proteinuria (four [6%]), and hypophosphataemia (four [6%]). There were no treatment-related deaths.
インタープリテーション:
カボザンチニブは、重度の前治療を受けた、測定可能な病変と骨転移を有するプラチナ製剤抵抗性の転移性尿路がん患者を対象とした単剤臨床試験で、一般的に忍容性が良好である。カボザンチニブは、自然免疫および適応性免疫調節作用を有しており、免疫療法との併用には理由があります。
INTERPRETATION: Cabozantinib has single-agent clinical activity in patients with heavily pretreated, platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma with measurable disease and bone metastases and is generally well tolerated. Cabozantinib has innate and adaptive immunomodulatory properties providing a rationale for combining cabozantinib with immunotherapeutic strategies.
資金調達:
National Cancer Institute Intramural Programおよびがん治療評価プログラムに登録されています。
FUNDING: National Cancer Institute Intramural Program and the Cancer Therapy Evaluation Program.
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