抗認知症薬のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、破骨細胞形成と骨吸収を抑制することにより、骨粗鬆症の骨に対して治療効果がある

Antidementia medication acetylcholinesterase inhibitors have therapeutic benefits on osteoporotic bone by attenuating osteoclastogenesis and bone resorption.

抄録

本研究は、アセチルコリン受容体を刺激し、アルツハイマー病（AD）の治療に用いられる薬物群であるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）の使用が、骨粗鬆症の予防と破骨細胞の分化および機能の抑制に関連するかどうかを明らかにすることを目的とした。まず、破骨細胞形成と骨吸収アッセイを用いて、RANKL誘発破骨細胞の分化と機能に対するAChEIの影響を検討した。次に、AChEI が RANKL によって誘導される核因子 κB および NFATc1 の活性化、破骨細胞マーカー蛋白 CA-2、CTSK および NFATc1 の発現に及ぼす影響を調べ、ルシフェラーゼアッセイおよびウェスタンブロットを用いて、in vitro における破骨細胞の MAPK シグナル伝達を解剖した。最後に、卵巣摘出誘発骨粗鬆症モデルマウスを用いて、AChEIのin vivoにおける有効性を評価した。このモデルマウスは、マイクロCTを用いて解析され、in vivoにおける破骨細胞および骨芽細胞のパラメーターは組織形態測定法を用いて評価された。その結果、DonepezilとRivastigmineはRANKL誘発破骨細胞形成を阻害し、破骨細胞性骨吸収を障害することがわかった。さらに、AChEIはRANKLによって誘導されるNfatc1の転写、および破骨細胞マーカー遺伝子の発現を程度の差こそあれ減少させた（主にドネペジルとリバスティグミンであり、ガランタミンは減少させなかった）。さらに、AChEIは、AChE転写のダウンレギュレーションを伴うRANKL誘導MAPKシグナル伝達を様々に阻害した。最後に、AChEIは主に破骨細胞の活性を阻害することにより、OVX誘発の骨量減少を予防した。以上より、AChEI（主にドネペジルとリバスチグミン）は、AChEのダウンレギュレーションを通じて、MAPKおよびNFATc1シグナル伝達経路を介した破骨細胞の機能を阻害することにより、骨保護にプラスの効果を発揮した。本研究で得られた知見は、骨粗鬆症を発症するリスクのある高齢認知症患者において、AChEIによる治療が有益である可能性があるという臨床的意義がある。我々の研究は、ADと骨粗鬆症の両方を有する患者の薬剤選択に影響を与える可能性がある。

This study was designed to determine whether the use of acetylcholinesterase inhibitors (AChEIs), a group of drugs that stimulate acetylcholine receptors and are used to treat Alzheimer's disease (AD), is associated with osteoporosis protection and inhibition of osteoclast differentiation and function. Firstly, we examined the effects of AChEIs on RANKL-induced osteoclast differentiation and function with osteoclastogenesis and bone resorption assays. Next, we investigated the impacts of AChEIs on RANKL-induced nuclear factor κB and NFATc1 activation and expression of osteoclast marker proteins CA-2, CTSK and NFATc1, and dissected the MAPK signaling in osteoclasts in vitro by using luciferase assay and Western blot. Finally, we assessed the in vivo efficacy of AChEIs using an ovariectomy-induced osteoporosis mouse model, which was analyzed using microcomputed tomography, in vivo osteoclast and osteoblast parameters were assessed using histomorphometry. We found that Donepezil and Rivastigmine inhibited RANKL-induced osteoclastogenesis and impaired osteoclastic bone resorption. Moreover, AChEIs reduced the RANKL-induced transcription of Nfatc1, and expression of osteoclast marker genes to varying degrees (mainly Donepezil and Rivastigmine but not Galantamine). Furthermore, AChEIs variably inhibited RANKL-induced MAPK signaling accompanied by downregulation of AChE transcription. Finally, AChEIs protected against OVX-induced bone loss mainly by inhibiting osteoclast activity. Taken together, AChEIs (mainly Donepezil and Rivastigmine) exerted a positive effect on bone protection by inhibiting osteoclast function through MAPK and NFATc1 signaling pathways through downregulating AChE. Our findings have important clinical implications that elderly patients with dementia who are at risk of developing osteoporosis may potentially benefit from therapy with the AChEI drugs. Our study may influence drug choice in those patients with both AD and osteoporosis.