酸化ストレスと慢性顔面痛との関連と潜在的治療標的：メンデルランダム化研究からのエビデンス

Association between oxidative stress and chronic orofacial pain and potential druggable targets: Evidence from a Mendelian randomization study.

抄録

背景:

酸化ストレスの指標は慢性顔面痛（COFP）に影響を及ぼすが、これらの影響を軽減する方法は不明である。

BACKGROUND: Oxidative stress indicators affect chronic orofacial pain (COFP), but how to reduce these effects is uncertain.

目的:

11種類の酸化ストレスバイオマーカーを曝露として収集し、4種類のCOFPをアウトカムとして選択し、メンデルランダム化（MR）研究を行った。

OBJECTIVES: 11 oxidative stress biomarkers were collected as exposures, while four forms of COFP were chosen as outcomes for Mendelian randomization (MR) study.

方法:

酸化ストレスとCOFPの間の効果推定値は、逆分散重み付けMR（IVW-MR）を用いて計算した。次に、SNPに基づく機能濃縮解析を実施するために、機能マッピングとアノテーション（FUMA）を利用した。さらに、IVW-MR法は、酸化ストレスバイオマーカーに関連する遺伝子変異を、潜在的な治療可能な標的を探索するための道具として使用する際に、効果推定値を組み合わせるために適用された。

METHODS: The effect estimates between oxidative stress and COFP were calculated using inverse variance-weighted MR (IVW-MR). Then, functional mapping and annotation (FUMA) was utilized in order to carry out SNP-based functional enrichment analyses. In addition, the IVW-MR method was applied to combine effect estimates when using genetic variants associated with oxidative stress biomarkers as an instrument for exploring potential druggable targets.

結果:

その結果、酸化ストレスバイオマーカー（尿酸（UA）の因果関係OR、筋筋膜性疼痛に対して0.998、95％信頼区間0.996-1.000、p<.05；グルタチオントランスフェラーゼ（GST）の因果関係OR、歯槽膿漏性疼痛に対して1.002、95％信頼区間1.000-1.003、p<.05）がCOFPの確率と有意に関連していることが示された。また、機能解析の結果、UAと筋筋膜痛遺伝子は窒素代謝とウラシル代謝に顕著であり、GSTと歯槽膿漏性疼痛遺伝子はグルタチオン代謝に富んでいることが示された。また、筋筋膜痛（OR=1.003、95% CI 1.000-1.006、p<.05）および歯槽骨痛（OR=1.001、95% CI 1.000-1.002、p<.05）では、それぞれソリュートキャリアファミリー2メンバー9（SLC2A9）およびグルタチオンS-トランスフェラーゼα2（GSTA2）が不快感を引き起こすという証拠が得られた。

RESULTS: The results indicated that oxidative stress biomarkers (causal OR of uric acid (UA), 0.998 for myofascial pain, 95% CI 0.996-1.000, p < .05; and OR of glutathione transferase (GST), 1.002 for dentoalveolar pain, 95% CI 1.000-1.003, p < .05) were significantly linked with the probability of COFP. Functional analysis also demonstrated that UA and myofascial pain genes were prominent in nitrogen and uracil metabolism, while GST and dentoalveolar pain genes were enriched in glutathione metabolism. Also, the study provided evidence that solute carrier family 2 member 9 (SLC2A9) and glutathione S-transferase alpha 2 (GSTA2) cause discomfort in the myofascial pain (OR = 1.003, 95% CI 1.000-1.006; p < .05) and dentoalveolar region (OR = 1.001, 95% CI 1.000-1.002; p < .05), respectively.

結論:

結論として、このMR研究は、遺伝的に予測される筋筋膜痛はUAの減少と有意に関連し、歯槽骨の痛みはGSTレベルの増加と有意に関連することを示している。SLC2A9阻害剤およびGSTA2阻害剤は、新規の慢性口腔痛治療薬およびバイオマーカーであったが、これらの酸化的バイオマーカーが口腔痛に対する保護効果を有するかどうかを検討する臨床試験が求められており、その基礎となるメカニズムを探るためにさらなる研究が必要である。

CONCLUSIONS: In conclusion, this MR study indicates that genetically predicted myofascial pain was significantly associated with decreased UA and dentoalveolar pain was significantly associated with increased GST level. SLC2A9 inhibitor and GSTA2 inhibitor were novel chronic orofacial pain therapies and biomarkers, but clinical trials are called to examine if these oxidative biomarkers have the protective effect against orofacial pain, and further research are needed to explore the underlying mechanisms.