ニンテダニブの経口吸収において、SNEDDSとの共形成の組み合わせがOfev®を上回る

Combination of co-amorphization with SNEDDS outperforms Ofev® in the oral absorption of nintedanib.

抄録

特発性肺線維症および進行性非小細胞肺癌の治療薬として承認されているニンテダニブ（NTD）は、融点の高いレンガ粉の一つである。NTDは、NTDエタンスルホン酸塩（NTD-ESA）を油成分に懸濁したソフトカプセル剤Ofev®として販売されているが、経口バイオアベイラビリティは非常に低く、変動が大きい。NTDの経口吸収挙動を改善するために、NTD-(+)-10-カンファースルホン酸（CSA）と2％HPMCP-50との複合体を含むSNEDDS製剤を調製した。CSAはNTD-ESAの高い結晶性を破壊し、形成された複合体であるNTD-CSAはDSCおよびXRPDにより非晶質であることがわかった。NTD-CSAは、NTD-ESAよりもはるかに高い溶解性を様々なビヒクル中で示した。胃内腔条件下では、HPMCP-50を2％添加または無添加したNTD-CSA SNEDDSとNTD-CSA粉末は、早い時間帯からNTDの溶解が非常に良好であることを示したが、NTD-ESAとOfev®では、NTDは60分頃まで徐々に溶解した。一方、小腸内腔条件下では、NTD-CSA SNEDDS製剤はいずれも実験期間中、NTDをほぼ完全に溶解させたが、Ofev®、NTD-CSA、NTD-ESAはNTDの溶解が非常に不良であった。in vivo吸収試験において、HPMCP-50を2％配合したNTD-CSA SNEDDSは、Ofev®と比較してNTDの吸収を有意に改善し、経口吸収挙動の個人間変動を減少させた。

Nintedanib (NTD), approved for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and advanced non-small cell lung cancer, is one of brick dusts with high melting point. Although NTD has been marketed as Ofev®, a soft capsule of NTD ethanesulfonate (NTD-ESA) suspended in oil components, the oral bioavailability is quite low and highly variable. To improve the oral absorption behavior of NTD, we prepared SNEDDS formulation containing NTD-(+)-10-camphorsulfonic acid (CSA) complex with 2% HPMCP-50. CSA disrupted the high crystallinity of NTD-ESA and the formed complex, NTD-CSA, was found to be amorphous by DSC and XRPD. NTD-CSA provided solubilities in various vehicles much higher than NTD-ESA. Under the gastric luminal condition, NTD-CSA SNEDDS with or without 2% HPMCP-50 and NTD-CSA powder indicated very good dissolution of NTD from early time periods, while NTD was gradually dissolved until around 60 min from NTD-ESA and Ofev®. Under the small intestinal luminal condition, in contrast, both NTD-CSA SNEDDS formulations almost completely dissolved NTD throughout the experiments, while Ofev®, NTD-CSA, and NTD-ESA exhibited a very poor dissolution of NTD. In the in vivo absorption study, NTD-CSA SNEDDS with 2% HPMCP-50 significantly improved NTD absorption and reduced the inter-individual variation in oral absorption behavior compared with Ofev®.