急性骨髄性白血病の治療における新展開．

New Developments in the Therapy of Acute Myelocytic Leukemia.

• Norbert C. Gorin
• Elihu Estey
• Richard J. Jones
• Hyam I. Levitsky
• Ivan Borrello
• Shimon Slavin

抄録

急性骨髄性白血病患者に対する現在の従来の治療では，ほとんどの患者で高い割合で臨床効果が得られている．しかし、依然として高い割合の患者が一次治療に難治性のままであったり、後になって再発したりしている。このレビューでは、新しい薬剤や新しい治療法の探索を検討している。第I部では、CD33、血管新生、不適切にメチル化された（抑制）遺伝子、細胞周期チェックポイント、プロテオソーム、多剤耐性（MDR）遺伝子、ミトコンドリアのアポトーシス経路など、様々な標的に向けられた新規薬剤について議論している。また、ヌクレオシドアナログのトロキサシタビンとリポソームアントラサイクリンの第I相臨床試験の予備的な結果をレビューし、新規薬剤の臨床試験における新たな戦略を示唆している。セクションIIでは、Jones博士は分化療法を再検討し、臨床的に適用可能な様々な細胞周期阻害剤（インターフェロン、フェニル酪酸塩、ビタミンD、レチノイド、ブリオスタチン-1）が、成長因子を介した骨髄性白血病末期分化誘導を優先的に増強し、白血病増殖に対する成長因子の影響をブロックすることを示す前臨床試験および臨床試験の結果を紹介している。細胞周期阻害薬と骨髄増殖因子の組み合わせは、耐性骨髄性白血病の治療薬としての可能性を提供する可能性がある。セクションIIIでは、Levitsky博士とBorrello博士は、AMLにおける腫瘍ワクチン接種の問題を取り上げ、AMLにおける腫瘍拒絶抗原は今日まで正式に同定されていないが、抗原特異的ワクチン戦略を定義した試験のために、魅力的な候補が増加していることを示している。興味深いことに、白血病芽球を駆動して樹状細胞のような有能な抗原提示細胞に分化させる能力は、細胞ワクチンの作成に利用される可能性がある。最終的には、AMLに対する活性免疫療法を成功させるためには、用量集中型化学療法との統合が必要であり、それには宿主免疫の再構成についてのより完全な理解が必要である。セクションIVでは、Slavin博士は、非骨髄芽球性幹細胞移植（NST）や遅発性リンパ球注入（DLI）を行うことで、特にハイリスク患者や高齢者の耐性を高め、移植片対白血病（GVL）効果を利用するというコンセプトを検討している。これらのアプローチはすべて、罹患率と死亡率を低減することが期待されており、患者への毒性がどのようなものであっても、可能な限り高用量の化学療法および／または全身照射を行い、白血病細胞を最大に殺すことを目的とした従来の概念とは異なる。

Current conventional treatment for patients with acute myelogenous leukemia results in a high percentage of clinical responses in most patients. However, a high percentage of patients still remain refractory to primary therapy or relapse later. This review examines the search for new agents and new modes of therapy. In Section I, Dr. Estey discusses new agents directed at various targets, such as CD33, angiogenesis, inappropriately methylated (suppressor) genes, cell cycle checkpoints, proteosomes, multidrug resistance (MDR) gene, mitochondrial apoptotic pathway. He also reviews preliminary results of phase I trials with the nucleoside analog troxacitabine and liposomal anthracyclin and suggests new strategies for trials of new agents. In Section II, Dr. Jones revisits differentiation therapy and presents results of preclinical and clinical studies that demonstrate that a variety of clinically applicable cell cycle inhibitors (interferon, phenylbutyrate, vitamin D, retinoids, bryostatin-1) preferentially augments growth factor-mediated induction of myeloid leukemia terminal differentiation, as well as blocks growth factors' effects on leukemia proliferation. The combination of cell cycle inhibition plus myeloid growth factors may offer a potential treatment for resistant myeloid leukemias. In Section III, Drs. Levitsky and Borrello address the question of tumor vaccination in AML and shows that, although tumor rejection antigens in AML have not been formally identified to date, a growing number of attractive candidates are ripe for testing with defined antigen-specific vaccine strategies. Interestingly, the ability to drive leukemic blasts to differentiate into competent antigen presenting cells such as dendritic cells may be exploited in the creation of cellular vaccines. Ultimately, the successful development of active immunotherapy for AML will require integration with dose-intensive chemotherapy, necessitating a more complete understanding of host immune reconstitution. In Section IV, Dr. Slavin reviews the concept of delivering non-myeloablative stem cell transplantation (NST) and delayed lymphocyte infusion (DLI) to increase tolerance in particular in high risk and older patients, and take advantage of the graft-versus-leukemia (GVL) effect. All these approaches hold promise in reducing morbidity and mortality and differ from the older concepts aiming at delivering the highest possible doses of chemotherapy and/or total body irradiation to reach maximum leukemia cell kill, whatever the toxicity to the patient.