ルラシドンの薬物-薬物相互作用試験：包括的レビュー

Lurasidone drug-drug interaction studies: a comprehensive review.

抄録

背景:

非定型抗精神病薬ルラシドンの潜在的な薬物-薬物相互作用を評価すること。

BACKGROUND: To evaluate potential drug-drug interactions with the atypical antipsychotic lurasidone.

方法:

ルラシドン単回経口投与時の薬物動態（PK）に対するケトコナゾール、ジルチアゼム、リファンピン又はリチウムの反復投与の影響、あるいはルラシドン反復投与時のジゴキシン、ミダゾラム又は経口避妊薬であるノルゲストメイト／エチニルエストラジオールのPKに対する影響を調べるために7つの第I相試験が実施された。また、6週間投与の第III相試験2件では、ルラシドンとリチウムまたはバルプロ酸との相互作用の可能性が評価されました。最大血漿中濃度（Cmax）および濃度時間曲線下面積（AUC）が算出されました。

METHODS: Seven phase I studies were conducted to investigate the effects of repeated dosing of ketoconazole, diltiazem, rifampin, or lithium on the pharmacokinetics (PK) of single oral doses of lurasidone, or the effects of repeated dosing of lurasidone on the PK of digoxin, midazolam, or the oral contraceptive norgestimate/ethinyl estradiol. Two 6-week, phase III studies included evaluation of the potential for interaction between lurasidone and lithium or valproate. Maximum serum or plasma concentration (Cmax) and area under the concentration-time curve (AUC) were calculated.

結果:

ケトコナゾールとの併用により、ルラシドンのCmaxは6.8倍、AUCは9.3倍に増加し、ジルチアゼムとの併用により、それぞれ2.1倍、2.2倍に増加した。リファンピンはルラシドンのCmax及びAUCを減少させた（ルラシドン単独投与時のそれぞれ7分の1及び5分の1）。ルラシドンの定常投与により、ジゴキシンのCmax及びAUC0-24（投与後0時間から24時間までのAUC）はそれぞれ9％及び13％増加し、ミダゾラムは21％及び44％増加した。ルラシドンとリチウム，バルプロ酸，エチニルエストラジオール，ノルゲストミンの主要代謝物との間には，有意な相互作用は認められなかった．

RESULTS: Concomitant ketoconazole administration resulted in a 6.8-fold increase in lurasidone Cmax and a 9.3-fold increase in lurasidone AUC; concomitant diltiazem administration resulted in 2.1- and 2.2-fold increases, respectively. Rifampin decreased lurasidone Cmax and AUC (one-seventh and one-fifth of lurasidone alone, respectively). Steady-state dosing with lurasidone increased Cmax and AUC0-24 (AUC from time 0 to 24 h postdose) of digoxin by 9% and 13%, respectively, and of midazolam by 21% and 44%, respectively. There were no significant interactions between lurasidone and lithium, valproate, ethinyl estradiol, or norelgestromin (the major active metabolite of norgestimate).

結論:

ルラシドンは強力なチトクロームP450（CYP）3A4阻害剤または誘導剤によりPKが変化し、併用は禁忌であるが、中等度のCYP3A4阻害剤では影響が少なく、ルラシドンの投与量制限が推奨される。リチウム又はバルプロ酸と併用する場合、ルラシドンの用量調節は必要ない。リチウム、バルプロ酸、ジゴキシン（P糖蛋白質基質）、ミダゾラム又は経口避妊薬（CYP3A4基質）とルラシドンを併用する場合、投与量の調節は必要ない。

CONCLUSIONS: Lurasidone PK is altered by strong cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibitors or inducers, and coadministration is contraindicated; whereas moderate CYP3A4 inhibitors have less effect, and lurasidone dosage restrictions are recommended. No dose adjustment for lurasidone is needed when administered with lithium or valproate. Dose adjustment is not required for lithium, valproate, digoxin (a P-glycoprotein substrate), or midazolam or oral contraceptives (CYP3A4 substrates) when coadministered with lurasidone.