オリプダーゼアルファによる肝スフィンゴミエリンのクリアランスは、酸スフィンゴミエリン酵素欠損症における脂質プロファイルの改善と関連しています

Clearance of Hepatic Sphingomyelin by Olipudase Alfa Is Associated With Improvement in Lipid Profiles in Acid Sphingomyelinase Deficiency.

• Beth L Thurberg
• Melissa P Wasserstein
• Simon A Jones
• Thomas D Schiano
• Gerald F Cox
• Ana Cristina Puga

抄録

酸性スフィンゴミエリン酵素欠乏症（ASD；ニーマンピック病A型およびB型）は、細胞内スフィンゴミエリン（SM）の異常蓄積を特徴とするリソソソーム貯蔵障害です。肝障害が顕著な場合には、肝肥大、線維化/肝硬変、肝化学物質異常、および前駆性脂質プロファイルがみられます。オリプダーゼ アルファ（組換えヒトASM）は、ASMの非神経学的症状に対する酵素補充療法として臨床開発が進められています。オリプダーゼ アルファによる患者内投与量の増量の安全性と忍容性を評価するために実施された第 1b 相試験では、肝生検における SM 濃度の測定が基質負荷の薬力学的バイオマーカーとして使用されました。5名の非神経因性ASMD患者（成人）を対象に、オリプダーゼアルファを2週間ごとに増量し、26週間投与しました。ベースライン時と治療後 26 週間に得られた肝生検は、組織形質分析、生化学、電子顕微鏡で SM の保存状態を評価した。生検は炎症および線維化、SMレベルと肝容積、肝機能検査、および脂質プロファイルとの関連性についても評価した。ベースラインでは、クッパファー細胞および肝細胞に存在するSMの貯蔵量は、9.8％から53.8％の範囲であった。投与26週後、肝生検で評価可能な4人の患者において、モルフォメトリーで測定したSMの統計学的に有意な減少（P<0.0001）が認められた。5人目の患者の26週目の生検では、モルフォメトリーによる定量が不十分であった。治療後のSMレベルは1.2％から9.5％の範囲であり、ベースラインからの相対的な減少率は84％から92％であった。肝体積、肝機能検査、脂質プロファイルの改善も観察された。この研究は、これらの患者における疾患負荷の薬力学的バイオマーカーとしての肝生検による SM 評価の有用性を示している。

Acid sphingomyelinase deficiency (ASMD; Niemann-Pick disease type A and B) is a lysosomal storage disorder characterized by abnormal intracellular sphingomyelin (SM) accumulation. Prominent liver involvement results in hepatomegaly, fibrosis/cirrhosis, abnormal liver chemistries, and a proatherogenic lipid profile. Olipudase alfa (recombinant human ASM) is in clinical development as an investigational enzyme replacement therapy for the non-neurological manifestations of ASMD. In a phase 1b study conducted to evaluate the safety and tolerability of within-patient dose escalation with olipudase alfa, measurement of SM levels in liver biopsies was used as a pharmacodynamic biomarker of substrate burden. Five adult patients with non neuronopathic ASMD received escalating doses of olipudase alfa every 2 weeks for 26 weeks. Liver biopsies obtained at baseline and 26 weeks after treatment were evaluated for SM storage by histomorphometric analysis, biochemistry, and electron microscopy. Biopsies were also assessed for inflammation and fibrosis, and for the association of SM levels with liver volume, liver function tests, and lipid profiles. At baseline, SM storage present in Kupffer cells and hepatocytes ranged from 9.8% to 53.8% of the microscopic field. After 26 weeks of treatment, statistically significant reductions in SM (P<0.0001) measured by morphometry were seen in 4 patients with evaluable liver biopsies. The 26-week biopsy of the fifth patient was insufficient for morphometric quantitation. Posttreatment SM levels ranged from 1.2% to 9.5% of the microscopic field, corresponding to an 84% to 92% relative reduction from baseline. Improvements in liver volume, liver function tests, and lipid profiles were also observed. This study illustrates the utility of SM assessment by liver biopsy as a pharmacodynamic biomarker of disease burden in these patients.