アンダーソン・ファブリー病に対する酵素補充療法。線形回帰とコホート研究の比率のプール分析による、コクランの出版物の補完的な概観

Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease: A complementary overview of a Cochrane publication through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies.

抄録

背景:

アンダーソン・ファブリー病（AFD）は、α-ガラクトシダーゼAの欠損によるX連鎖劣性遺伝の先天性糖脂質代謝異常症で、腎不全、心筋梗塞、脳血管障害により生存率が低下する。コクラン・レビューでは、酵素補充療法(ERT)の使用に関するエビデンスはほとんどありませんでした。今回、線形回帰法とコホート研究の比率のプール分析により、このレビューを補完した。

BACKGROUND: Anderson-Fabry disease (AFD) is an X-linked recessive inborn error of glycosphingolipid metabolism caused by a deficiency of alpha-galactosidase A. Renal failure, heart and cerebrovascular involvement reduce survival. A Cochrane review provided little evidence on the use of enzyme replacement therapy (ERT). We now complement this review through a linear regression and a pooled analysis of proportions from cohort studies.

目的:

心房細動に対するERTの有効性と安全性を評価すること。

OBJECTIVES: To evaluate the efficacy and safety of ERT for AFD.

材料と方法:

システマティックレビューでは、Medline、EMBASE、LILACSを用いて、開始から2016年3月までの文献検索を行った。組み入れ基準は、コホート研究で、ERTを受けているAFD患者または自然史であり、患者にとって重要なアウトカム（全死亡、腎障害、心血管障害、脳血管障害、有害事象）が少なくとも1つ報告されていることとした。各転帰について、プールされた割合と信頼区間（CI）を示した。複合エンドポイントの単純線形回帰を行った。

MATERIALS AND METHODS: For the systematic review, a literature search was performed, from inception to March 2016, using Medline, EMBASE and LILACS. Inclusion criteria were cohort studies, patients with AFD on ERT or natural history, and at least one patient-important outcome (all-cause mortality, renal, cardiovascular or cerebrovascular events, and adverse events) reported. The pooled proportion and the confidence interval (CI) are shown for each outcome. Simple linear regressions for composite endpoints were performed.

結果:

15,305人を対象とした77件のコホート研究が対象となった。プールされた割合は以下の通りであった：a）腎合併症では、アガルシダーゼアルファ15.3％[95％CI 0.048、0.303、I2＝77.2％、p＝0.0005]、アガルシダーゼベータ6％[95％CI 0.04、0.07、I2＝not applicable]、未治療患者21.4％[95％CI 0.1522、0.2835、I2＝89.6％、p＜0.0001]。効果の違いは、未治療患者と比較してアガルシダーゼβに有利であった。b）心血管合併症については、アガルシダーゼアルファ28％［95％CI 0.07、0.55；I2＝96.7％、p＜0.0001］、アガルシダーゼβ7％［95％CI 0.05、0.08；I2＝非該当］、未治療患者26.2％［95％CI 0.149、0.394；I2＝98.8％、p＜0.0001］であった。効果の違いは、未治療患者と比較してアガルシダーゼβに有利であった。c）脳血管合併症では、アガルシダーゼアルファ11.1％[95％CI 0.058、0.179、I2＝70.5％、p＝0.0024]、アガルシダーゼβ3.5％[95％CI 0.024、0.046、I2＝0％、p＝0.4209]、未治療患者18.3％[95％CI 0.129、0.245、I2＝95％ p＜0.0001]であった。]効果の差は、アガルシダーゼβがアガルシダーゼアルファや未治療患者よりも有利であった。線形回帰により、アガルシダーゼアルファを投与されたファブリー患者は、アガルシダーゼベータを投与された患者と比較して、複合エンドポイントの発生率が高いことが示された。

RESULTS: 77 cohort studies involving 15,305 participants proved eligible. The pooled proportions were as follows: a) for renal complications, agalsidase alfa 15.3% [95% CI 0.048, 0.303; I2 = 77.2%, p = 0.0005]; agalsidase beta 6% [95% CI 0.04, 0.07; I2 = not applicable]; and untreated patients 21.4% [95% CI 0.1522, 0.2835; I2 = 89.6%, p<0.0001]. Effect differences favored agalsidase beta compared to untreated patients; b) for cardiovascular complications, agalsidase alfa 28% [95% CI 0.07, 0.55; I2 = 96.7%, p<0.0001]; agalsidase beta 7% [95% CI 0.05, 0.08; I2 = not applicable]; and untreated patients 26.2% [95% CI 0.149, 0.394; I2 = 98.8%, p<0.0001]. Effect differences favored agalsidase beta compared to untreated patients; and c) for cerebrovascular complications, agalsidase alfa 11.1% [95% CI 0.058, 0.179; I2 = 70.5%, p = 0.0024]; agalsidase beta 3.5% [95% CI 0.024, 0.046; I2 = 0%, p = 0.4209]; and untreated patients 18.3% [95% CI 0.129, 0.245; I2 = 95% p < 0.0001]. Effect differences favored agalsidase beta over agalsidase alfa or untreated patients. A linear regression showed that Fabry patients receiving agalsidase alfa are more likely to have higher rates of composite endpoints compared to those receiving agalsidase beta.

結論:

アガルシダーゼβは、ERTを使用しない場合と比較して、腎イベント、心血管イベント、脳血管イベントの発生率が有意に低く、アガルシダーゼアルファと比較して、脳血管イベントの発生率が有意に低かった。これらの結果から、AFDに関連する主要臓器の合併症を予防するためにアガルシダーゼベータを使用することを推奨できる。

CONCLUSIONS: Agalsidase beta is associated to a significantly lower incidence of renal, cardiovascular and cerebrovascular events than no ERT, and to a significantly lower incidence of cerebrovascular events than agalsidase alfa. In view of these results, the use of agalsidase beta for preventing major organ complications related to AFD can be recommended.