ACE-2/Ang1-7/MASカスケードがACE阻害薬カプトプリルの骨粗鬆症ラットにおける保護効果を媒介していることを明らかにした

ACE-2/Ang1-7/Mas cascade mediates ACE inhibitor, captopril, protective effects in estrogen-deficient osteoporotic rats.

• Hatem M Abuohashish
• Mohammed M Ahmed
• Dina Sabry
• Mahmoud M Khattab
• Salim S Al-Rejaie

抄録

レニンアンジオテンシン系（RAS）の局所的な役割は、従来の全身的な機能に加えて、最近になって明らかになった。エフェクターであるアンジオテンシンII（AngII）は骨の健康に影響を与えるが、アンジオテンシン変換酵素（ACE-1）を阻害することでこれらの効果が維持されることが研究で明らかになった。また、新たに同定されたAng1-7は、AngIIに対抗して多くの有益な効果を発揮することが明らかになった。そこで本研究では、骨粗鬆症モデルラットを用いて、G-タンパク質結合型Mas受容体を介したACEI（カプトプリル）の骨保存効果を媒介するAng1-7の役割を検討した。手術後8週間後にカプトプリルを経口投与（40mgkg/日）し、特異的なMas受容体遮断薬（A-779）を400ngkgminの輸液速度で6週間投与した。骨代謝マーカーは血清および尿中で測定した。ミネラル濃度は、誘導結合プラズマ質量分析法（ICP-MS）により、血清、尿、大腿骨中のミネラル濃度を定量した。また、マイクロCTを用いて右大腿骨遠位部の海綿体および皮質形態を解析した。最後に、RASペプチド、酵素、受容体、NF-κBリガンドの受容体活性化因子(RANKL)とオステオプロテゲリン(OPG)の発現を大腿骨頭で測定した。OVX動物は骨の代謝とミネラル化が著しく変化し、骨の微細構造が乱れていた。カプトプリルは、エストロゲン欠乏ラットの骨代謝バイオマーカーを有意に回復させ、尿中および骨中のCaおよびP値を補正した。さらに、OVX群では、海綿体および皮質の形態学的特徴がカプトプリルによって修復された。また、カプトプリルはACE-2, Ang1-7, Mas, OPGの発現を改善し、OVXによるACE-1, AngII, Ang type 1 receptor (AT1R)及びRANKLの発現亢進を抑制した。A-779によるAng1-7カスケードの阻害により，骨代謝，ミネラル化および微細構造に対するカプトプリルの保護効果が消失した．A-779はRANKL発現およびACE-1/AngII/AT1Rカスケードに対するOVX効果を回復させ，OPG発現およびACE-2/Ang1-7/MAS経路をダウンレギュレートした。ACE-1阻害後の骨保存効果が臨床的に認められていることから、ACE-2/Ang1-7/Masシグナル伝達の局所的な活性化と破骨細胞形成の抑制がカプトプリルの骨保存効果に関与していると考えられ、障害のある骨・骨格筋疾患の治療に有用である可能性が示唆された。

The local role of the renin angiotensin system (RAS) was documented recently beside its conventional systemic functions. Studies showed that the effector angiotensin II (AngII) alters bone health, while inhibition of the angiotensin converting enzyme (ACE-1) preserved these effects. The newly identified Ang1-7 exerts numerous beneficial effects opposing the AngII. Thus, the current study examines the role of Ang1-7 in mediating the osteo-preservative effects of ACEI (captopril) through the G-protein coupled Mas receptor using an ovariectomized (OVX) rat model of osteoporosis. 8 weeks after the surgical procedures, captopril was administered orally (40mgkg d), while the specific Mas receptor blocker (A-779) was delivered at infusion rate of 400ngkgmin for 6 weeks. Bone metabolic markers were measured in serum and urine. Minerals concentrations were quantified in serum, urine and femoral bones by inductive coupled plasma mass spectroscopy (ICP-MS). Trabecular and cortical morphometry was analyzed in the right distal femurs using micro-CT. Finally, the expressions of RAS peptides, enzymes and receptors along with the receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) were determined femurs heads. OVX animals markedly showed altered bone metabolism and mineralization along with disturbed bone micro-structure. Captopril significantly restored the metabolic bone bio-markers and corrected Ca and P values in urine and bones of estrogen deficient rats. Moreover, the trabecular and cortical morphometric features were repaired by captopril in OVX groups. Captopril also improved the expressions of ACE-2, Ang1-7, Mas and OPG, while abolished OVX-induced up-regulation of ACE-1, AngII, Ang type 1 receptor (AT1R) and RANKL. Inhibition of Ang1-7 cascade by A-779 significantly eradicated captopril protective effects on bone metabolism, mineralization and micro-structure. A-779 also restored OVX effects on RANKL expression and ACE-1/AngII/AT1R cascade and down-regulated OPG expression and ACE-2/Ang1-7/Mas pathway. In line with the clinical observations of the bone-preservative properties following ACE-1 inhibition, local activation of ACE-2/Ang1-7/Mas signaling and suppressed osteoclastogenesis seem responsible for the osteo-preservative effect of captopril, which could offers a potential therapeutic value in treatment of disabling bone and skeletal muscular diseases.

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