アンドロゲンが媒介する性の偏りは、オスにおけるロイコトリエン生合成阻害剤の効率を損なう

Androgen-mediated sex bias impairs efficiency of leukotriene biosynthesis inhibitors in males.

• Simona Pace
• Carlo Pergola
• Friederike Dehm
• Antonietta Rossi
• Jana Gerstmeier
• Fabiana Troisi
• Helmut Pein
• Anja M Schaible
• Christina Weinigel
• Silke Rummler
• Hinnak Northoff
• Stefan Laufer
• Thorsten J Maier
• Olof Rådmark
• Bengt Samuelsson
• Andreas Koeberle
• Lidia Sautebin
• Oliver Werz

抄録

炎症性ロイコトリエン（LT）は、5-リポキシゲナーゼ（5-LO）が5-LO活性化タンパク質（FLAP）の助けを借りて産生される。LT生合成阻害剤は、現在、呼吸器疾患や循環器疾患の治療薬として臨床研究が行われています。ここでは、臨床的に有用なLT生合成阻害薬の効率に性差があることを明らかにし、その効果が女性で優れていることを示した。我々は、アンドロゲンがLT生合成5-LO/FLAP複合体の組み立てを阻害することで、これらの性差を引き起こすことを発見した。FLAP阻害剤MK886の低用量投与は、雌マウスと雄マウスおよびラットの滲出液中のLTB4レベルを低下させるために必要であった。血小板活性化因子誘発性ショック後，MK886は雌マウスの生存率を排他的に増加させたが，この効果はテストステロン投与により消失した．FLAP阻害剤と新規の5-LO阻害剤であるリコフェロンとスルリンダックスルフィドは、雌のヒト血液中で高い活性を示し、雌のヒトおよびマウス白血球では生理活性5-LO/FLAP複合体が形成されたが、雄では形成されなかった。雌の血液や白血球に5α-ジヒドロテストステロンを補給することで、観察された性差は消失した。これらのデータは、女性の方が男性よりも抗LT療法の恩恵を受ける可能性が高いことを示唆しており、LT修飾薬開発における性差の問題を考慮する必要があると考えられる。

Proinflammatory leukotrienes (LTs) are produced by 5-lipoxygenase (5-LO) aided by 5-LO-activating protein (FLAP). LT biosynthesis inhibitors are currently under clinical investigation as treatments for respiratory and cardiovascular diseases. Here, we have revealed a sex bias in the efficiency of clinically relevant LT biosynthesis inhibitors, showing that their effects are superior in females. We found that androgens cause these sex differences by impeding the LT-biosynthetic 5-LO/FLAP complex assembly. Lower doses of the FLAP inhibitor MK886 were required to reduce LTB4 levels in exudates of female versus male mice and rats. Following platelet-activating factor-induced shock, MK886 increased survival exclusively in female mice, and this effect was abolished by testosterone administration. FLAP inhibitors and the novel-type 5-LO inhibitors licofelone and sulindac sulfide exhibited higher potencies in human blood from females, and bioactive 5-LO/FLAP complexes were formed in female, but not male, human and murine leukocytes. Supplementation of female blood or leukocytes with 5α-dihydrotestosterone abolished the observed sex differences. Our data suggest that females may benefit from anti-LT therapy to a greater extent than males, prompting consideration of sex issues in LT modifier development.