メタボロームと臨床的特徴の統合に基づく慢性閉塞性肺疾患の表現型判定

Phenotyping of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Based on the Integration of Metabolomes and Clinical Characteristics.

抄録

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の臨床的な層別化は洗練された管理指向であるが、この高度に普及した疾患の背後にある分子病理学的な特徴は依然として不明である。本研究の目的は、末梢血と呼気凝縮液（EBC）のメタボロームプロファイリングに基づいて、COPD患者の特徴を明らかにすることであり、臨床的および人口統計学的変数と関連させた。質量分析に基づく血清代謝物（主にアミノ酸と脂質）の標的分析、異なる臨床的特徴を持つCOPD患者（＝25人）および対照者（＝21人）の血清およびEBCの非標的プロファイルを実施しました。臨床・人口動態とメタボロミクスの複合データから、臨床・人口動態と代謝パラメータの関連性を検索し、COPDのde novo表現型解析を試みた。臨床パラメータに隣接して、スフィンゴミエリンがCOPD患者を対照群と区別するのに最適なものであった。不飽和脂肪酸含有脂質、オルニチン代謝、血漿タンパク質組成に関連するシグナルは、アンターゲット解析から、Global Initiative for COPD（GOLD）カテゴリーを鑑別するものであった。階層的クラスタリングでは、GOLDコンセンサスで設定された層よりも優れた臨床的メタボローム層別化は明らかにならなかった。メタボロミクスアプローチはバイオマーカーの発見や疾患メカニズムの解明に適しているが、共変量独立した臨床-メタボリック表現型は存在しないと結論づけた。

Apart from the refined management-oriented clinical stratification of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the molecular pathologies behind this highly prevalent disease have remained obscure. The aim of this study was the characterization of patients with COPD, based on the metabolomic profiling of peripheral blood and exhaled breath condensate (EBC) within the context of defined clinical and demographic variables. Mass-spectrometry-based targeted analysis of serum metabolites (mainly amino acids and lipid species), untargeted profiles of serum and EBC of patients with COPD of different clinical characteristics ( = 25) and control individuals ( = 21) were performed. From the combined clinical/demographic and metabolomics data, associations between clinical/demographic and metabolic parameters were searched and a de novo phenotyping for COPD was attempted. Adjoining the clinical parameters, sphingomyelins were the best to differentiate COPD patients from controls. Unsaturated fatty acid-containing lipids, ornithine metabolism and plasma protein composition-associated signals from the untargeted analysis differentiated the Global Initiative for COPD (GOLD) categories. Hierarchical clustering did not reveal a clinical-metabolomic stratification superior to the strata set by the GOLD consensus. We conclude that while metabolomics approaches are good for finding biomarkers and clarifying the mechanism of the disease, there are no distinct co-variate independent clinical-metabolic phenotypes.