PGC1αはPDHA1とMPC1の発現をアップレギュレーションすることで胆管癌の転移を促進し、Warburg効果を逆転させる

PGC1α promotes cholangiocarcinoma metastasis by upregulating PDHA1 and MPC1 expression to reverse the Warburg effect.

• Dan Li
• Chaoqun Wang
• Panfei Ma
• Qingan Yu
• Mingqi Gu
• Liqian Dong
• Wenjing Jiang
• Shangha Pan
• Changming Xie
• Jihua Han
• Yaliang Lan
• Jing Sun
• Ping Sheng
• Kunpeng Liu
• Yaohua Wu
• Lianxin Liu
• Yong Ma
• Hongchi Jiang

抄録

PGC1αはミトコンドリア代謝の中心的な制御因子として作用し、がんの進行に果たす役割が注目されていますが、その役割はほとんど解明されていません。特に、PGC1αが胆管癌（CCA）に及ぼす影響については全く知られていません。ここで私たちは、隣接する正常組織と比較してCCAではPGC1αの発現が低下しているにもかかわらず、PGC1αの過剰発現はCCAの増殖に影響を与えないことを示しました。その代わり、PGC1αの過剰発現はin vitroおよびin vivoの両方でCCAの転移を促進した。その結果、PGC1αがピルビン酸脱水素酵素E1α1サブユニットとミトコンドリアのピルビン酸キャリアー1の発現を増加させてミトコンドリアへのピルビン酸のフラックスを増加させ、同時にミトコンドリアの生合成と融合を促進して酸化的リン酸化への代謝スイッチを仲介することで、Warburg効果を逆転させることを初めて明らかにしました。一方、ミトコンドリアの酸化代謝の亢進は活性酸素種（ROS）産生の亢進と相関し、他方、PGC1αの発現亢進はいくつかの活性酸素除去酵素のmRNAの発現レベルを上昇させた。この目的のために、上昇したが臨界閾値以下の活性酸素レベルは、CCA細胞の増殖を抑制しなかった。また、適度に増加したROSはCCA細胞の転移性播種を促進したが、これは抗酸化物質によって阻害される可能性がある。本研究は、PGC1αを標的とした治療法の開発やPGC1αシグナル伝達軸の遮断がCCAの転移を抑制する可能性を示唆している。

PGC1α acts as a central regulator of mitochondrial metabolism, whose role in cancer progression has been highlighted but remains largely undefined. Especially, it is completely unknown about the effect of PGC1α on cholangiocarcinoma (CCA). Here we showed that PGC1α overexpression had no impact on CCA growth despite the decreased expression of PGC1α in CCA compared with adjacent normal tissue. Instead, PGC1α overexpression-promoted CCA metastasis both in vitro and in vivo. Mechanistically, for the first time, we illuminated that PGC1α reversed the Warburg effect by upregulating the expression of pyruvate dehydrogenase E1 alpha 1 subunit and mitochondrial pyruvate carrier 1 to increase pyruvate flux into the mitochondria for oxidation, whereas simultaneously promoting mitochondrial biogenesis and fusion to mediate the metabolic switch to oxidative phosphorylation. On the one hand, enhanced mitochondrial oxidation metabolism correlated with elevated reactive oxygen species (ROS) production; on the other hand, increased PGC1α expression upregulated the expression levels of mRNA for several ROS-detoxifying enzymes. To this end, the ROS levels, which were elevated but below a critical threshold, did not inhibit CCA cells proliferation. And the moderately increased ROS facilitated metastatic dissemination of CCA cells, which can be abrogated by antioxidants. Our study suggests the potential utility of developing the PGC1α-targeted therapies or blocking PGC1α signaling axis for inhibiting CCA metastasis.