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亜鉛キレート性低分子は膵β細胞内に優先的に蓄積し、機能する
Zinc-Chelating Small Molecules Preferentially Accumulate and Function within Pancreatic β Cells.
PMID: 30527998 PMCID: PMC6386607. DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.10.019.
抄録
糖尿病は、膵β細胞の機能不全と枯渇によって特徴づけられる高血糖状態です。膵臓の機能をモニターする方法が存在する一方で、β細胞に治療薬を送達する方法は不足しています。我々は、亜鉛を濃縮するβ細胞の稀有な能力を利用して、β細胞内で亜鉛結合分子を優先的にトラップし、β細胞を標的とした化合物の送達を実現した。亜鉛が豊富なβ細胞と膵島は、外分泌膵臓と比較して、亜鉛に依存した方法でTSQ（6-メトキシ-8-p-トルエンスルホナムアミドキノリン）を優先的に蓄積することを決定した。次に、β細胞複製誘導性化合物に亜鉛をキレートする部位を付加することで、β細胞の優先的な蓄積と活性が得られるかどうかを調べた。実際、このハイブリッド化合物は亜鉛依存的な方法でげっ歯類およびヒト膵島内に優先的に蓄積し、β細胞に対する複製促進活性の選択性を増加させた。これらのデータは、亜鉛キレート化合物の細胞内蓄積が亜鉛含有量に影響されるかどうかという根本的な疑問を解決するものである。さらに、この原理を応用することで、β細胞を標的とした薬物送達および生物活性の概念を実証することができました。
Diabetes is a hyperglycemic condition characterized by pancreatic β-cell dysfunction and depletion. Whereas methods for monitoring β-cell function in vivo exist, methods to deliver therapeutics to β cells are lacking. We leveraged the rare ability of β cells to concentrate zinc to preferentially trap zinc-binding molecules within β cells, resulting in β-cell-targeted compound delivery. We determined that zinc-rich β cells and islets preferentially accumulated TSQ (6-methoxy-8-p-toluenesulfonamido-quinoline) in a zinc-dependent manner compared with exocrine pancreas. Next, we asked whether appending a zinc-chelating moiety onto a β-cell replication-inducing compound was sufficient to confer preferential β-cell accumulation and activity. Indeed, the hybrid compound preferentially accumulated within rodent and human islets in a zinc-dependent manner and increased the selectivity of replication-promoting activity toward β cells. These data resolve the fundamental question of whether intracellular accumulation of zinc-chelating compounds is influenced by zinc content. Furthermore, application of this principle yielded a proof-of-concept method for β-cell-targeted drug delivery and bioactivity.
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