脳由来神経栄養因子の発現の増加は、下痢優位性過敏性腸症候群患者の内臓過敏症と相関していた

Increased expression of brain-derived neurotrophic factor is correlated with visceral hypersensitivity in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.

• Yu Zhang
• Geng Qin
• De-Rong Liu
• Yan Wang
• Shu-Kun Yao

抄録

背景:

内臓過敏症は、過敏性腸症候群（IBS）の病態に重要な役割を果たしていると考えられています。近年、IBSでは神経栄養因子が注目されています。脳由来神経栄養因子（BDNF）が内臓知覚過敏症を仲介することが前臨床研究で明らかになった。我々は、BDNFが下痢を主とするIBS（IBS-D）の病態に関与しているのではないかと仮説を立てた。

BACKGROUND: Visceral hypersensitivity is considered to play a vital role in the pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS). Neurotrophins have drawn much attention in IBS recently. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was found to mediate visceral hypersensitivity facilitating sensory nerve growth in pre-clinical studies. We hypothesized that BDNF might play a role in the pathogenesis of diarrhea-predominant IBS (IBS-D).

研究の目的:

IBS-D患者におけるBDNFのレベルとIBS-Dの病態生理における役割を調べる。

AIM: To investigate BDNF levels in IBS-D patients and its role in IBS-D pathophysiology.

方法:

ローマIVの診断基準を満たす31人のIBS-D患者と、年齢と性別をマッチさせた20人の健常対照者がリクルートされた。まず、標準化された質問票を用いて臨床的および心理的評価を行った。高解像度マノメトリーシステムを用いて直腸膨満に対する内臓感度を検査した。大腸鏡検査を実施し、直腸吻合部から4つの粘膜ピンチ生検を行った。粘膜BDNF発現および神経線維密度を免疫組織化学を用いて解析した。粘膜BDNF mRNAレベルを定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応により定量した。これらのパラメータ間の相関関係を調べた。

METHODS: Thirty-one IBS-D patients meeting the Rome IV diagnostic criteria and 20 age- and sex-matched healthy controls were recruited. Clinical and psychological assessments were first conducted using standardized questionnaires. Visceral sensitivity to rectal distension was tested using a high-resolution manometry system. Colonoscopic examination was performed and four mucosal pinch biopsies were taken from the rectosigmoid junction. Mucosal BDNF expression and nerve fiber density were analyzed using immunohistochemistry. Mucosal BDNF mRNA levels were quantified by quantitative real-time polymerase chain reaction. Correlations between these parameters were examined.

結果:

患者は対照群に比べて、不安スコア［中央値（四分位間範囲）、6.0（2.0～10.0）3.0（1.0～4.0）、＝0.003］、内臓感度指数スコア［54.0（44.0～61.0）21.0（17.3～30.0）、＜0.001］が高かった。排便感覚閾値［60.0（44.0-80.0）80.0（61.0-100.0）、＝0.009］、最大許容閾値［103.0（90.0-128.0）182.0（142.5-209.3）、＜0.001］、直腸抑制反射閾値［30.0（20.0-30.0）30.0（30.0-47.5）、＝0.032］は、IBS-D患者で有意に低かった。腸管粘膜BDNFタンパク質［3.46E-2（3.06E-2-4.44E-2）3.07E-2（2.91E-2-3.48E-2）、＝0.031］およびmRNA［1.57（1.31-2.61）1.09（0.74-1.42）、＝0.0.001］の発現量と神経線維密度は、IBS-D患者で有意に低かった。001］発現および神経線維密度［4.12E-2（3.07E-2-7.46E-2）1.98E-2（1.21E-2-4.25E-2）1.98E-2（1.21E-2-4.25E-2）1.98E-2（1.21E-2-4.25E-2）＝0.002］が有意に上昇した。BDNF発現の増加は腹痛と重症度と正の相関があり，内臓感度パラメータと負の相関があった．

RESULTS: The patients had a higher anxiety score [median (interquartile range), 6.0 (2.0-10.0) 3.0 (1.0-4.0), = 0.003] and visceral sensitivity index score [54.0 (44.0-61.0) 21.0 (17.3-30.0), < 0.001] than controls. The defecating sensation threshold [60.0 (44.0-80.0) 80.0 (61.0-100.0), = 0.009], maximum tolerable threshold [103.0 (90.0-128.0) 182.0 (142.5-209.3), < 0.001] and rectoanal inhibitory reflex threshold [30.0 (20.0-30.0) 30.0 (30.0-47.5), = 0.032] were significantly lower in IBS-D patients. Intestinal mucosal BDNF protein [3.46E-2 (3.06E-2-4.44E-2) 3.07E-2 (2.91E-2-3.48E-2), = 0.031] and mRNA [1.57 (1.31-2.61) 1.09 (0.74-1.42), = 0.001] expression and nerve fiber density [4.12E-2 (3.07E-2-7.46E-2) 1.98E-2 (1.21E-2-4.25E-2), = 0.002] were significantly elevated in the patients. Increased BDNF expression was positively correlated with abdominal pain and disease severity and negatively correlated with visceral sensitivity parameters.

結論:

粘膜 BDNF の上昇は、粘膜神経の成長を促進し、内臓感度を高めることで、IBS-D の病態に関与している可能性がある。

CONCLUSION: Elevated mucosal BDNF may participate in the pathogenesis of IBS-D facilitating mucosal nerve growth and increasing visceral sensitivity.