小児ランゲルハンス細胞組織球症の分子標的治療に向けた進歩

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Arch Pediatr.2019 Jul;26(5):301-307. S0929-693X(19)30103-4. doi: 10.1016/j.arcped.2019.05.015.Epub 2019-07-04.

小児ランゲルハンス細胞組織球症の分子標的治療に向けた進歩

Progress towards molecular-based management of childhood Langerhans cell histiocytosis.

S Héritier
J-F Emile
Z Hélias-Rodzewicz
J Donadieu

PMID: 31281037 DOI: 10.1016/j.arcped.2019.05.015.

抄録

ランゲルハンス細胞組織球症（LCH）は，CD1a+ CD207+組織球を豊富に含む炎症性病変が特徴であり，組織の破壊につながる．この疾患は顕著な多動性の臨床症状を示し、最も一般的には幼児に発症します。小児LCH患者の死亡率は2％未満と非常に低いが、長期間の病勢管理の後に再活性化が起こることが多く、永続的な合併症や後遺症の発生率は依然として高いままである。過去10年間のゲノムシークエンシング技術の進歩により、小児期のLCH症例の約80％に体細胞の分子変化が見られるようになりました。これらの症例の半数以上はBRAF変異を有しており、その他のほとんどの変異はMAPKinase経路に関与するタンパク質にも関係していた。LCHの病態について知られていることが改善されるだけでなく、この分子生物学的知見は患者管理を最適化する機会を提供してくれる。BRAF突然変異は、より重症化し、再活性化率が高く、永続的な合併症の発生率が高いことと関連しています。これらの治療法は、患者の分子状態だけでなく、望ましくないイベントと独立して関連している疾患の他の臨床的特徴に基づいている可能性がある。さらに、固形癌患者で観察されるように、BRAF対立遺伝子は、重度のBRAF変異型LCH患者の循環無細胞DNA中に検出され得る。このグループの患者の形質的BRAF負荷量を定量化することで、治療に対する反応を正確にモニターすることができる。最後に、BRAF阻害薬などの標的治療は、特にリスク臓器を含む難治性の多臓器性LCHに対して設計された新しい治療法である。しかし、小児に対するこれらの革新的な治療法の長期的な有効性、長期的な耐性、最適なプロトコルスキーム、および適切な投与方法を定義する必要があり、大きな課題となっています。

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is characterized by inflammatory lesions containing abundant CD1a+ CD207+ histiocytes that lead to the destruction of affected tissues. This disease has a remarkable pleiotropic clinical presentation and most commonly affects young children. Although the current mortality rate is very low for childhood LCH patients (<2%), reactivation frequently occurs after a long period of disease control and the rates of permanent complications and sequelae remain high. Advances in genomic sequencing technologies in this past decade have highlighted somatic molecular alterations responsible for the disease in around 80% of childhood LCH cases. More than half of these cases harbored the BRAF mutation, and most other mutations also concerned proteins involved in the MAPKinase pathway. In addition to improving what is known about the LCH pathology, this molecular knowledge provides opportunities to optimize patient management. The BRAF mutation is associated with more severe presentations of the disease, a high reactivation rate, and a high permanent complication rate; this mutation therefore paves the way for future stratified management approaches. These therapies may be based on the patient's molecular status as well as other clinical characteristics of the disease that are independently associated with undesired events. Moreover, as observed in patients with solid tumors, the BRAF allele can be detected in the circulating cell-free DNA of patients with severe BRAF-mutated LCH. Quantification of the plasmatic BRAF load for this group of patients can precisely monitor response to therapy. Finally, targeted therapies, such as BRAF inhibitors, are new therapeutic options especially designed for refractory multisystemic LCH involving risk organs. However, the long-term efficacy, long-term tolerance, optimal protocol scheme, and appropriate modalities of administration for these innovative therapies for children still need to be defined, a huge challenge.