クロマチンと転写因子の結合がFoxa2の先駆的な活性を形成している

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Nucleic Acids Res..2019 09;47(17):9069-9086. 5539890. doi: 10.1093/nar/gkz627.

クロマチンと転写因子の結合がFoxa2の先駆的な活性を形成している

Pre-marked chromatin and transcription factor co-binding shape the pioneering activity of Foxa2.

Filippo M Cernilogar
Stefan Hasenöder
Zeyang Wang
Katharina Scheibner
Ingo Burtscher
Michael Sterr
Pawel Smialowski
Sophia Groh
Ida M Evenroed
Gregor D Gilfillan
Heiko Lickert
Gunnar Schotta

PMID: 31350899 PMCID: PMC6753583. DOI: 10.1093/nar/gkz627.

抄録

パイオニア転写因子（PTF）は、ヌクレオソームDNA上の結合部位を認識し、他の非パイオニア転写因子のリクルートのためにクロマチン開口を誘発することができる。しかし、どのようにして転写因子が細胞型特異的な結合部位を選択的に認識するのか、どのような条件下でクロマチンリモデリングを開始するのかなど、PTFの重要な特性についてはまだ十分に理解されていません。ここでは、胚性幹細胞(ESC)において、パラダイムPTFであるFoxa2の初期の内胚葉結合部位が、低レベルの活性なクロマチン修飾によってエピジェネティックにプライミングされていることを示している。これらの結合部位のプライミングは、ESCで異所的に発現している場合、系統的に不適切な結合部位と比較して、Foxa2が内胚葉結合部位に優先的にリクルートされることによってサポートされています。さらに、Foxa2の結合が内胚葉分化の際のクロマチン開口に必要であることを示した。しかし、クロマチンへのアクセス性の増加は、他の内胚葉転写因子と相乗的に結合している結合部位でのみ検出された。このことから、PTFの結合部位選択はクロマチン環境によって指示されており、クロマチン開通にはPTFと他の転写因子との協働が必要であることが示唆された。

Pioneer transcription factors (PTF) can recognize their binding sites on nucleosomal DNA and trigger chromatin opening for recruitment of other non-pioneer transcription factors. However, critical properties of PTFs are still poorly understood, such as how these transcription factors selectively recognize cell type-specific binding sites and under which conditions they can initiate chromatin remodelling. Here we show that early endoderm binding sites of the paradigm PTF Foxa2 are epigenetically primed by low levels of active chromatin modifications in embryonic stem cells (ESC). Priming of these binding sites is supported by preferential recruitment of Foxa2 to endoderm binding sites compared to lineage-inappropriate binding sites, when ectopically expressed in ESCs. We further show that binding of Foxa2 is required for chromatin opening during endoderm differentiation. However, increased chromatin accessibility was only detected on binding sites which are synergistically bound with other endoderm transcription factors. Thus, our data suggest that binding site selection of PTFs is directed by the chromatin environment and that chromatin opening requires collaboration of PTFs with additional transcription factors.