ダール塩感受性ラットにおける酸化的腎尿細管損傷の改善効果におけるバニン-1の関与

Involvement of Vanin-1 in Ameliorating Effect of Oxidative Renal Tubular Injury in Dahl-Salt Sensitive Rats.

• Keiko Hosohata
• Denan Jin
• Shinji Takai
• Kazunori Iwanaga

抄録

塩分感受性高血圧症では、活性酸素種（ROS）がミネラルコルチコイド受容体（MR）の活性化を介して腎疾患の進行に重要な役割を果たしている。我々は以前、尿中バニン-1が酸化性腎管障害の初期のバイオマーカーであることを示した。しかし、尿中バニン-1が治療効果を反映しているかどうかは不明である。本研究の目的は、Dahl塩感受性（DS）ラットにおける腎尿細管障害の治療効果を明らかにすることであった。DSラット（6週齢）に高塩分食（8％NaCl）、高塩分食とスーパーオキシドジスムターゼ模倣薬テンポール（飲料水中3mmol/L）、高塩分食とエプレレノン（100mg/kg/日）、通常食（0.3％NaCl）のいずれかを4週間投与し、4週間後の血圧を測定した。4週間の治療後、血圧を測定し、腎臓組織を評価した。活性酸素は、マロンジアルデヒドの測定および4-ヒドロキシ-2-ノネナールの免疫染色によって評価した。4週間の高塩分摂取により、DSラットでは活性酸素と組織学的な腎管障害が発生したが、これらはいずれもテンポールとエプレレノンによって抑制された。蛋白尿と尿中N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼは、高塩分摂取群では有意に減少したが、tempolは減少しなかった。一方，尿中バニン-1は，高塩分食＋エプレレノン＋テンポールを投与したDSラットで有意に減少した。これらの所見と一致するように、免疫組織化学的解析を行ったところ、高塩分食を受けたDSラットでは、バニン-1は腎近位尿細管に局在していたが、糸球体には局在しておらず、その強度はtempolまたはエプレレノンの投与によって減衰していた。結論として、これらの結果は、尿中バニン-1が塩分感受性高血圧症における腎尿細管障害を改善するための感度の高いバイオマーカーである可能性を示唆している。

In salt-sensitive hypertension, reactive oxygen species (ROS) play a major role in the progression of renal disease partly through the activation of the mineralocorticoid receptor (MR). We have previously demonstrated that urinary vanin-1 is an early biomarker of oxidative renal tubular injury. However, it remains unknown whether urinary vanin-1 might reflect the treatment effect. The objective of this study was to clarify the treatment effect for renal tubular damage in Dahl salt-sensitive (DS) rats. DS rats (six weeks old) were given one of the following for four weeks: high-salt diet (8% NaCl), high-salt diet plus a superoxide dismutase mimetic, tempol (3 mmol/L in drinking water), high-salt diet plus eplerenone (100 mg/kg/day), and normal-salt diet (0.3% NaCl). After four-week treatment, blood pressure was measured and kidney tissues were evaluated. ROS were assessed by measurements of malondialdehyde and by immunostaining for 4-hydroxy-2-nonenal. A high-salt intake for four weeks caused ROS and histological renal tubular damages in DS rats, both of which were suppressed by tempol and eplerenone. Proteinuria and urinary N-acetyl-β-D-glucosaminidase exhibited a significant decrease in DS rats receiving a high-salt diet plus eplerenone, but not tempol. In contrast, urinary vanin-1 significantly decreased in DS rats receiving a high-salt diet plus eplerenone as well as tempol. Consistent with these findings, immunohistochemical analysis revealed that vanin-1 was localized in the renal proximal tubules but not the glomeruli in DS rats receiving a high-salt diet, with the strength attenuated by tempol or eplerenone treatment. In conclusion, these results suggest that urinary vanin-1 is a potentially sensitive biomarker for ameliorating renal tubular damage in salt-sensitive hypertension.