ウィスコット・アルドリッチ症候群のタンパク質は、ヒトの T および B リンパ球における細胞保護ゴルジ分散反応を調整するために、照射誘発 DNA ダメージを感知します

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J. Allergy Clin. Immunol..2020 Jan;145(1):324-334. S0091-6749(19)31263-1. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.026.Epub 2019-10-09.

ウィスコット・アルドリッチ症候群のタンパク質は、ヒトの T および B リンパ球における細胞保護ゴルジ分散反応を調整するために、照射誘発 DNA ダメージを感知します

Wiskott-Aldrich syndrome protein senses irradiation-induced DNA damage to coordinate the cell-protective Golgi dispersal response in human T and B lymphocytes.

Kuo-Kuang Wen
Seong-Su Han
Yatin M Vyas

PMID: 31604087 PMCID: PMC6949418. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.09.026.

抄録

背景:

ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS）は、ウィスコット・アルドリッチ症候群蛋白質（WASp）の欠乏に起因する X-linked primary immune deficiency disorderです。WAS患者のリンパ球はDNA損傷の増加と細胞死によるリンパ球減少を示しますが、WASpがDNA損傷に関連した細胞の生存にどのような影響を与えるのかは不明です。また、電離放射線（IR）による DNA 損傷後の細胞生存を促進するメカニズムとして、ゴルジ体の断片化・分散反応（GDR）が報告されており、ゴルジ体リン酸化タンパク質 3（GOLPH3）-DNA 依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）-ミオシン XVIIIA-F-アクチンシグナル伝達経路を利用したゴルジ体分散反応（Golgi-dispersal response: ゴルジ体分散反応）が関与していると考えられています。

BACKGROUND: Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is an X-linked primary immune deficiency disorder resulting from Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp) deficiency. Lymphocytes from patients with WAS manifest increased DNA damage and lymphopenia from cell death, yet how WASp influences DNA damage-linked cell survival is unknown. A recently described mechanism promoting cell survival after ionizing radiation (IR)-induced DNA damage involves fragmentation and dispersal of the Golgi apparatus, known as the Golgi-dispersal response (GDR), which uses the Golgi phosphoprotein 3 (GOLPH3)-DNA-dependent protein kinase (DNA-PK)-myosin XVIIIA-F-actin signaling pathway.

目的:

我々は、WASp が DNA ダメージによって誘発される GDR における役割と、その障害が WAS 患者における放射線感受性に関連した免疫不全の発症に寄与していることを明らかにすることを目指しました。

OBJECTIVE: We sought to define WASp's role in the DNA damage-induced GDR and its disruption as a contributor to the development of radiosensitivity-linked immunodeficiency in patients with WAS.

方法:

ヒト T 細胞および B 細胞培養系において、WASp または GOLPH3 の単独または併用の有無にかかわらず、IR または放射線模倣化学療法によって誘発される DNA ダメージ誘発 GDR をモニターしました。

METHODS: In human T and B-cell culture systems, DNA damage-induced GDR elicited by IR or radiomimetic chemotherapy was monitored in the presence or absence of WASp or GOLPH3 alone or both together.

結果:

WASp 欠損は、高い DNA 損傷負荷にもかかわらず、ヒト T および B リンパ球における IR 誘発 GDR の発生を完全に防ぐことができます。WASp の欠損は、GOLPH3 の核内転座と DNA 依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）とのコロケーションを阻害します。しかし、驚くべきことに、WASp が不足した T 細胞で GOLPH3 を単独で枯渇させたり、F-アクチンを脱重合させたりしても、強固な GDR を発現させることが可能であることから、WASp ではなく GOLPH3 が、ヒトリンパ球における IR 誘発 DNA ダメージ後の GDR と細胞生存に不可欠であることが示唆されました。

RESULTS: WASp deficiency completely prevents the development of IR-induced GDR in human T and B cells, despite the high DNA damage load. Loss of WASp impedes nuclear translocation of GOLPH3 and its colocalization with the DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs). Surprisingly, however, depletion of GOLPH3 alone or depolymerization of F-actin in WASp-sufficient T cells still allows development of robust GDR, suggesting that WASp, but not GOLPH3, is essential for GDR and cell survival after IR-induced DNA-damage in human lymphocytes.

結論:

本研究では、WASp が、IR による DNA 損傷によって引き起こされた血液リンパ系の細胞における核からゴルジ細胞への生存経路の新規エフェクターであることを明らかにし、GDR の障害が、WAS 患者における「放射線感受性」免疫不全の新たな原因であることを示唆しています。

CONCLUSION: The study identifies WASp as a novel effector of the nucleus-to-Golgi cell-survival pathway triggered by IR-induced DNA damage in cells of the hematolymphoid lineage and proposes an impaired GDR as a new cause for development of a "radiosensitive" form of immune dysregulation in patients with WAS.