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細胞質10-ホルミルテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼは、マウス肝臓でのグリシン代謝を制御しています
Cytosolic 10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase regulates glycine metabolism in mouse liver.
PMID: 31624291 PMCID: PMC6797707. DOI: 10.1038/s41598-019-51397-1.
抄録
肝臓で高発現する葉酸代謝酵素 ALDH1L1 (10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase) は、10-formyltetrahydrofolate を代謝してテトラヒドロ葉酸 (THF) を生成します。この反応は、葉酸プールの減少、de novoプリン生合成、および葉酸結合メチル基のフラックスを制御する機能を持っている可能性があります。細胞代謝における酵素の役割を理解するために、KOMPリポジトリのES細胞クローン（C57BL/6Nバックグラウンド）を用いてAldh1l1マウスを作製した。Aldh1l1マウスは生存可能であり、明らかな表現型を持っていなかったが、メタボローム解析の結果、葉酸欠乏の代謝徴候を持っていることが示された。具体的には、ヒスチジン分解経路の中間体と葉酸欠乏のマーカーであるフォルミノグルタミン酸がAldh1l1マウスの肝臓で15倍以上に増加していた。同時に、血中の葉酸値に変化はなく、肝臓の総葉酸プールは20％しか減少しなかった。また、Aldh1l1マウスでは、グリシンの2倍の減少とグリシン不足の結果と思われるグリシン抱合体の強い低下も観察された。我々の研究は、ALDH1L1酵素が存在しない場合、10-ホルミル-THFは肝臓で効率的に代謝されないことを示しています。これは、THFの減少を引き起こし、セリンからのグリシンの生成が減少し、ヒスチジンの分解が損なわれることにつながり、THFに厳密に依存する2つの経路である。
ALDH1L1 (10-formyltetrahydrofolate dehydrogenase), an enzyme of folate metabolism highly expressed in liver, metabolizes 10-formyltetrahydrofolate to produce tetrahydrofolate (THF). This reaction might have a regulatory function towards reduced folate pools, de novo purine biosynthesis, and the flux of folate-bound methyl groups. To understand the role of the enzyme in cellular metabolism, Aldh1l1 mice were generated using an ES cell clone (C57BL/6N background) from KOMP repository. Though Aldh1l1 mice were viable and did not have an apparent phenotype, metabolomic analysis indicated that they had metabolic signs of folate deficiency. Specifically, the intermediate of the histidine degradation pathway and a marker of folate deficiency, formiminoglutamate, was increased more than 15-fold in livers of Aldh1l1 mice. At the same time, blood folate levels were not changed and the total folate pool in the liver was decreased by only 20%. A two-fold decrease in glycine and a strong drop in glycine conjugates, a likely result of glycine shortage, were also observed in Aldh1l1 mice. Our study indicates that in the absence of ALDH1L1 enzyme, 10-formyl-THF cannot be efficiently metabolized in the liver. This leads to the decrease in THF causing reduced generation of glycine from serine and impaired histidine degradation, two pathways strictly dependent on THF.