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トリプルネガティブ乳癌のラジオリガンド治療のための前立腺特異的膜抗原の標的化
Targeting of prostate-specific membrane antigen for radio-ligand therapy of triple-negative breast cancer.
PMID: 31640747 PMCID: PMC6805467. DOI: 10.1186/s13058-019-1205-1.
抄録
背景:
三陰性乳癌は、標的治療の欠如、腫瘍内・腫瘍間の不均一性、先天的・後天的な治療抵抗性などにより、再発リスクが極めて高い。本研究では、ラジオリガンド療法（RLT）のターゲットとしての前立腺特異膜抗原（PSMA）の可能性を評価した。
BACKGROUND: Triple-negative breast cancer has extremely high risk of relapse due to the lack of targeted therapies, intra- and inter-tumoral heterogeneity, and the inherent and acquired resistance to therapies. In this study, we evaluate the potential of prostate-specific membrane antigen (PSMA) as target for radio-ligand therapy (RLT).
方法:
チューブ形成は、腫瘍条件の培地中で内皮HUVEC細胞をインキュベートした後、顕微鏡を用いて染色後にモニターした。また、Ga標識PSMAアドレッシングリガンドとの結合試験により、PSMAの腫瘍化したHUVEC細胞へのターゲッティング能を示した。また、放射線標識したPSMAアドレッシングリガンド[Lu]-PSMA-617を用いたインキュベーションにより、腫瘍化したHUVEC細胞のチューブ形成能とバイタリティを評価し、治療への応用を試みた。NUDEマウスに三重陰性乳癌細胞MDA-MB231またはエストロゲン受容体発現乳癌細胞MCF-7を導入し、Xenograft化した。Ga]-PSMA-11の生体内分布と結合挙動をμPETを用いて、両腫瘍モデルにおいて注射後30分後に調べた。また、PSMAとCD31特異的染色を行い、生体外でのPSMA発現と腫瘍組織の新生血管化を可視化しました。
METHODS: Tube formation was investigated after incubation of endothelial HUVEC cells in tumor-conditioned media and monitored after staining using microscopy. A binding study with Ga-labeled PSMA-addressing ligand was used to indicate targeting potential of PSMA on tumor-conditioned HUVEC cells. For mimicking of the therapeutic application, tube formation potential and vitality of tumor-conditioned HUVEC cells were assessed following an incubation with radiolabeled PSMA-addressing ligand [Lu]-PSMA-617. For in vivo experiments, NUDE mice were xenografted with triple-negative breast cancer cells MDA-MB231 or estrogen receptor expressing breast cancer cells MCF-7. Biodistribution and binding behavior of [Ga]-PSMA-11 was investigated in both tumor models at 30 min post injection using μPET. PSMA- and CD31-specific staining was conducted to visualize PSMA expression and neovascularization in tumor tissue ex vivo.
結果:
トリプルネガティブ乳癌細胞MDA-MB231は、内皮HUVEC細胞のチューブ形成に高いpro-angiogenetic potentialを示した。PSMAの内皮発現の誘導は、放射性標識されたPSMA特異的リガンドによって効率的に行われた。Luで標識したPSMA-617は、HUVEC細胞の活力と血管新生能を強く阻害した。一方、エストロゲン感受性の高いMCF-7では、[Ga]-PSMA-11は検出されなかった（T/B比1.1±0.1）。また、ex vivo 免疫蛍光分析により、MDA-MB231 移植片関連内皮細胞や TNBC 細胞にも PSMA が局在していることが確認されました。
RESULTS: The triple-negative breast cancer cells MDA-MB231 showed a high pro-angiogenetic potential on tube formation of endothelial HUVEC cells. The induced endothelial expression of PSMA was efficiently addressed by radiolabeled PSMA-specific ligands. Lu-labeled PSMA-617 strongly impaired the vitality and angiogenic potential of HUVEC cells. In vivo, as visualized by μPET, radiolabeled PSMA-ligand accumulated specifically in the triple-negative breast cancer xenograft MDA-MB231 (T/B ratio of 43.3 ± 0.9), while no [Ga]-PSMA-11 was detected in the estrogen-sensitive MCF-7 xenograft (T/B ratio of 1.1 ± 0.1). An ex vivo immunofluorescence analysis confirmed the localization of PSMA on MDA-MB231 xenograft-associated endothelial cells and also on TNBC cells.
結論:
ここでは、PSMAがトリプルネガティブ乳癌に対する2コンパートメント内因性ラジオリガンド治療の有望なターゲットであることを実証した。
CONCLUSIONS: Here we demonstrate PSMA as promising target for two-compartment endogenous radio-ligand therapy of triple-negative breast cancer.