mGluR1受容体とNMDA受容体の受容体-受容体相互作用：虚血性脳卒中に対する保護のための潜在的な治療標的となる可能性がある

The receptor-receptor interaction between mGluR1 receptor and NMDA receptor: a potential therapeutic target for protection against ischemic stroke.

• Terence K Y Lai
• Dongxu Zhai
• Ping Su
• Anlong Jiang
• Jay Boychuk
• Fang Liu

抄録

虚血性脳卒中は、世界的に長期的な障害の主要な原因の一つである。虚血性脳卒中は、脳への血流が著しく障害され、脳梗塞を引き起こすことで発症します。虚血性脳卒中に対する現在の治療法は、組織プラスミノーゲン活性化薬と機械的血栓切除術であり、脳への血行を回復させるものであるが、神経保護効果はない。特に-メチル-d-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を介した興奮毒性は、虚血性脳卒中に起因する脳梗塞の病態生理に深く関与していると考えられている。本研究では、虚血性脳卒中の神経保護剤の開発に向けて、NMDARとメタボトロピックグルタミン酸受容体1（mGluR1）との相互作用を新規ターゲットとして検討した。私たちは、共沈法とアフィニティー結合アッセイを用いて、mGluR1のC末端にある2つの異なる部位を介して相互作用が行われていることを明らかにしました。その結果、NMDARのmGluR1-GluN2Aサブユニット（GluN2A）の破壊は、NMDARが介在する興奮毒性からマウス海馬ニューロンを保護し、ラット海馬スライスではNMDARが介在するERK1/2の制御を逆転させることを明らかにした。また、虚血性脳卒中の動物モデルにおいても同様の効果が認められ、脳梗塞を緩和し、より良い運動回復が得られた。これらの結果から、NMDARとmGluR1の間には受容体-受容体相互作用が存在することが確認され、この相互作用が虚血性脳卒中の治療標的となる可能性があることが示唆された。

Ischemic stroke is one of the leading causes of long-term disability worldwide. It arises when the blood flow to the brain is severely impaired, causing brain infarction. The current therapies for ischemic stroke are tissue plasminogen activator and mechanical thrombectomy, which re-establishes blood circulation to the brain but offers no neuroprotective effects. Excitotoxicity, particularly through the -methyl-d-aspartate receptor (NMDAR), has been heavily implicated in the pathophysiology of brain infarction resulting from ischemic stroke. Here we investigated the interaction between NMDAR and metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1) as a novel target to develop potential neuroprotective agents for ischemic stroke. Through coimmunoprecipitation and affinity binding assay, we revealed that the interaction is mediated through 2 distinct sites on the mGluR1 C terminus. We then found that the disruption of mGluR1-GluN2A subunit of NMDAR (GluN2A) protected the primary mouse hippocampal neurons against NMDAR-mediated excitotoxicity and reversed the NMDAR-mediated regulation of ERK1/2 in rat hippocampal slices. The same protection was also observed in an animal model of ischemic stroke, alleviating brain infarction and yielding better motor recovery. These findings confirmed the existence of a receptor-receptor interaction between NMDAR and mGluR1, implicating this interconnection as a potential treatment target site for ischemic stroke.-Lai, T. K. Y., Zhai, D. Su, P., Jiang, A., Boychuk, J., Liu, F. The receptor-receptor interaction between mGluR1 receptor and NMDA receptor: a potential therapeutic target for protection against ischemic stroke.