スフィンゴミエリン酵素阻害剤イミプラミンとβ-カリオフィレンの併用により実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の治療効果が向上

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Int. Immunopharmacol..2019 Dec;77:105923. S1567-5769(19)31596-6. doi: 10.1016/j.intimp.2019.105923.Epub 2019-11-08.

スフィンゴミエリン酵素阻害剤イミプラミンとβ-カリオフィレンの併用により実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の治療効果が向上

Combination of Imipramine, a sphingomyelinase inhibitor, and β-caryophyllene improve their therapeutic effects on experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE).

Vahid Reza Askari
Vafa Baradaran Rahimi
Seyed Abbas Tabatabaee
Reza Shafiee-Nick

PMID: 31711937 DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105923.

抄録

多発性硬化症（Multiple Sclerosis: MS）は、中枢神経系の神経細胞の脱髄、損傷、炎症に免疫系が重要な役割を果たしている最も一般的な炎症性疾患の一つであり、天然かつ選択的なCBアゴニストであるβ-カリオフィレン（BCP）は、いくつかの保護効果を有している。本研究では、慢性MSモデルとして知られる実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）マウスを対象に、低用量のBCP（5mg/kg）、スフィンゴミエリン酵素（SMase）阻害薬イミプラミン（IMP、10mg/kg）、およびBCP（2.5および5mg/kg）とIMPを併用した場合の保護効果を評価した。これらの効果は、EAE マウスのプロまたは抗炎症性サイトカインのレベル、脾臓リンパ球とミクログリアの分極に基づいて評価された。その結果、低用量のBCP、IMPおよびBCPとSMase阻害剤IMPの併用は、EAEマウスの治療において保護効果を発揮することが示された。また、炎症性（Th/Th/M）から抗炎症性（Th/T/M）へと局所免疫（ミクログリア）と全身免疫（リンパ球、血液）の両方を調節することで、EAEマウスの臨床的・病理学的欠損を減少させることが明らかになった。したがって、低用量のＢＣＰ単独または既知のＳＭａｓｅ阻害剤としてのＩＭＰとの併用は、ＭＳの治療に値することが示唆される。

Multiple Sclerosis (MS) is one of the most common inflammatory diseases with the essential role of immune system in the demyelination, damage and inflammation of the central nervous system neurons (CNS). β-Caryophyllene (BCP), a natural and selective CB agonist, possesses several protective effects. In the present study, we evaluated the protective effects of low dose of BCP (5 mg/kg), sphingomyelinase (SMase) inhibitor imipramine (IMP, 10 mg/kg), and the combination of BCP (2.5 and 5 mg/kg) with IMP in the treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) mice as a known model of chronic MS. These effects were assessed on the levels of pro- or anti-inflammatory cytokines as well as the polarization of spleen lymphocytes and microglia, in EAE mice. Our results indicated that low dose of BCP, IMP and BCP combined with a SMase inhibitor IMP exert protective effects in treatment of EAE mice. We also found that they reduced the clinical and pathological defects in EAE mice through modulation of both local (microglia) and systemic (lymphocytes and blood) immunity from inflammatory (Th/Th/M) towards anti-inflammatory (Th/T/M) phenotypes. Therefore, it can be suggested that a low dose of BCP alone or combined with IMP as a known SMase inhibitor deserve a therapeutic position for treatment of MS.