血液由来樹状細胞ワクチン接種は、化学療法を受けていない去勢抵抗性前立腺癌患者の臨床転帰と相関する免疫応答を誘導する

Blood-derived dendritic cell vaccinations induce immune responses that correlate with clinical outcome in patients with chemo-naive castration-resistant prostate cancer.

• Harm Westdorp
• Jeroen H A Creemers
• Inge M van Oort
• Gerty Schreibelt
• Mark A J Gorris
• Niven Mehra
• Michiel Simons
• Anna L de Goede
• Michelle M van Rossum
• Alexandra J Croockewit
• Carl G Figdor
• J Alfred Witjes
• Erik H J G Aarntzen
• Roel D M Mus
• Mareke Brüning
• Katja Petry
• Martin Gotthardt
• Jelle O Barentsz
• I Jolanda M de Vries
• Winald R Gerritsen

抄録

背景:

去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）患者において細胞性免疫療法の臨床的有用性が示されている。我々は、血液由来CD1cミエロイド樹状細胞（mDCs；cDC2）と形質細胞様DCs（pDCs）をワクチン接種した場合の免疫応答と臨床転帰を検討した。

BACKGROUND: Clinical benefit of cellular immunotherapy has been shown in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC). We investigated the immunological response and clinical outcome of vaccination with blood-derived CD1c myeloid dendritic cells (mDCs; cDC2) and plasmacytoid DCs (pDCs).

方法:

この無作為化第IIa相試験では、化学療法を受けていないCRPC患者21人が、成熟したmDC、pDC、またはmDCとpDCの組み合わせによる最大9回のワクチン接種を受けた。DCはプロタミン/mRNAで刺激され、腫瘍関連抗原NY-ESO-1、MAGE-C2、MUC1を負荷した。一次エンドポイントはDCワクチン接種後の免疫学的反応で、末梢血および治療後の遅延型過敏性皮膚試験の生検のT細胞培養物でモニターした。主な副次評価項目は、安全性、実行可能性、放射線学的PFS（rPFS）、全生存率であった。放射線学的反応は、RECIST 1.1、PCWG2基準および免疫関連反応基準に従って、MRIおよびコントラスト強化Ga-prostate-specific membrane antigen PET/CTで評価した。

METHODS: In this randomized phase IIa trial, 21 chemo-naive CRPC patients received maximally 9 vaccinations with mature mDCs, pDCs or a combination of mDCs plus pDCs. DCs were stimulated with protamine/mRNA and loaded with tumor-associated antigens NY-ESO-1, MAGE-C2 and MUC1. Primary endpoint was the immunological response after DC vaccination, which was monitored in peripheral blood and in T cell cultures of biopsies of post-treatment delayed-type hypersensitivity-skin tests. Main secondary endpoints were safety, feasibility, radiological PFS (rPFS) and overall survival. Radiological responses were assessed by MRIs and contrast-enhanced Ga-prostate-specific membrane antigen PET/CT, according to RECIST 1.1, PCWG2 criteria and immune-related response criteria.

結果:

放射線学的に非進行性の疾患を有する患者（5/13人、38％）の皮膚生検では、進行性の疾患を有する患者（0/8人、0％）と比較して、テトラマー/エクストラマー陽性（dm）とIFN-γ産生（IFN-γ）の抗原特異的T細胞がより頻繁に検出されました。ワクチン接種で強化されたdmとIFN-γ産生抗原特異的T細胞を有するこれらの患者では、rPFS中央値は18.8ヵ月（n=5）であったのに対し、IFN-γ産生抗原特異的T細胞を有さない患者では5.1ヵ月（n=16）であった（p=0.02）。全体のrPFS中央値は9.5ヵ月であった。すべてのDCワクチンはグレード1-2の毒性を有し、忍容性が良好であった。

RESULTS: Both tetramer/dextramer-positive (dm) and IFN-γ-producing (IFN-γ) antigen specific T cells were detected more frequently in skin biopsies of patients with radiological non-progressive disease (5/13 patients; 38%) compared to patients with progressive disease (0/8 patients; 0%). In these patients with vaccination enhanced dm and IFN-γ antigen-specific T cells median rPFS was 18.8 months (n = 5) vs. 5.1 months (n = 16) in patients without IFN-γ-producing antigen-specific T cells (p = 0.02). The overall median rPFS was 9.5 months. All DC vaccines were well tolerated with grade 1-2 toxicity.

結論:

血液由来DCサブセットを用いた免疫療法は実行可能で安全であり、機能的抗原特異的T細胞を誘導した。機能的抗原特異的T細胞の存在は、臨床転帰の改善と相関していた。

CONCLUSIONS: Immunotherapy with blood-derived DC subsets was feasible and safe and induced functional antigen-specific T cells. The presence of functional antigen-specific T cells correlated with an improved clinical outcome.

試験登録:

ClinicalTrials.govの識別子NCT02692976、2016年2月26日登録、遡及登録。

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov identifier NCT02692976, registered 26 February 2016, retrospectively registered.