クロマチン結合型CRM1はSET-Nup214とNPM1cをクラスターにリクルートし、白血病細胞の発現異常を引き起こす

Chromatin-bound CRM1 recruits SET-Nup214 and NPM1c onto clusters causing aberrant expression in leukemia cells.

• Masahiro Oka
• Sonoko Mura
• Mayumi Otani
• Yoichi Miyamoto
• Jumpei Nogami
• Kazumitsu Maehara
• Akihito Harada
• Taro Tachibana
• Yoshihiro Yoneda
• Yasuyuki Ohkawa

抄録

我々は以前、主要な核輸出因子であるCRM1がクラスタ領域に蓄積してヌクレオポリン融合タンパク質Nup98HoxA9をリクルートし、その結果、遺伝子のロバストな活性化をもたらすことを実証した（Oka et al.しかし、この現象が他の白血球形成タンパク質に一般的であるかどうかは不明のままである。ここでは、他の2つの白血病原性タンパク質、ヌクレオポリン融合SET-Nup214と、そのC末端に核輸出シグナル（NES）を含み、急性骨髄性白血病で最も頻度の高い変異体の1つであるNPM1変異体NPM1cが、クロマチン結合CRM1を介してクラスター領域にリクルートされ、ヒト白血病細胞の遺伝子活性化につながることを示しています。さらに、このメカニズムがCRM1阻害剤に対して非常に敏感であることを、白血病細胞株で実証しました。以上の結果から、CRM1 は、ヌクレオポリン-CRM1 相互作用（SET-Nup214 の場合）や NES-CRM1 相互作用（NPM1c の場合）を介して、白血球発生タンパク質を異常な遺伝子制御に結びつける鍵となる分子として作用していることが明らかになりました。

We previously demonstrated that CRM1, a major nuclear export factor, accumulates at cluster regions to recruit nucleoporin-fusion protein Nup98HoxA9, resulting in robust activation of genes (Oka et al., 2016). However, whether this phenomenon is general to other leukemogenic proteins remains unknown. Here, we show that two other leukemogenic proteins, nucleoporin-fusion SET-Nup214 and the NPM1 mutant, NPM1c, which contains a nuclear export signal (NES) at its C-terminus and is one of the most frequent mutations in acute myeloid leukemia, are recruited to the cluster region via chromatin-bound CRM1, leading to gene activation in human leukemia cells. Furthermore, we demonstrate that this mechanism is highly sensitive to a CRM1 inhibitor in leukemia cell line. Together, these findings indicate that CRM1 acts as a key molecule that connects leukemogenic proteins to aberrant gene regulation either via nucleoporin-CRM1 interaction (for SET-Nup214) or NES-CRM1 interaction (for NPM1c).

© 2019, Oka et al.