非糖尿病性腎性貧血ラットにおけるナトリウム-グルコースコトランスポーター2阻害剤誘発造血効果の確認に失敗した

Failure to confirm a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor-induced hematopoietic effect in non-diabetic rats with renal anemia.

• Daisuke Yamazaki
• Yoshio Konishi
• Takashi Morikawa
• Hideki Kobara
• Tsutomu Masaki
• Hirofumhi Hitomi
• Kenji Osafune
• Daisuke Nakano
• Wararat Kittikulsuth
• Akira Nishiyama

抄録

AIMS/INTRODUCTION:

ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬の投与により，2型糖尿病患者のヘマトクリットが有意に上昇することが臨床研究で示されている．SGLT2阻害薬が血糖値の低下とは無関係にエリスロポエチン産生を直接促進するかどうかを調べるために，腎性貧血を有する非糖尿病ラットを用いて，特異的なSGLT2阻害薬であるリューソグリフロジンの造血効果を検討した。

AIMS/INTRODUCTION: Clinical studies have shown that treatment with inhibitors of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) significantly increases the hematocrit in patients with type 2 diabetes. To investigate whether SGLT2 inhibitors directly promote erythropoietin production independently on blood glucose reduction, the hematopoietic effect of the specific SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, was examined in non-diabetic rats with renal anemia.

材料および方法:

非糖尿病性のWistar-KyotoまたはWistarラットにそれぞれアデニン（200または600mg/kg/日、10日間経口投与）を投与することにより、腎性貧血を誘導した。その後、ルセオグリフロジン（10mg/kg体重）またはビヒクル（0.5%カルボキシメチルセルロース）を6週間投与した。ヘマトクリット、ヘモグロビン（Hb）、血中尿素窒素、血漿クレアチニン、血漿エリスロポエチン濃度をモニターした。

MATERIALS AND METHODS: Renal anemia was induced by treatment with adenine (200 or 600 mg/kg/day, orally for 10 days) in non-diabetic Wistar-Kyoto or Wistar rats, respectively. Luseogliflozin (10 mg/kg bodyweight) or vehicle (0.5% carboxymethyl cellulose) was then administered for 6 weeks. The hematocrit and the hemoglobin (Hb), blood urea nitrogen, plasma creatinine, and plasma erythropoietin levels were monitored.

結果:

アデニン投与によりヘマトクリットとHb値が低下し、血中尿素窒素値と血漿クレアチニン値が上昇した。Wistar-Kyotoラットに200mg/kg/日のアデニンを投与したところ、ルセオグリフロジンは糖尿を誘導したが、血中尿素窒素、血漿クレアチニン、ヘマトクリット、Hb、血漿エリスロポエチンのいずれの値にも変化はみられなかった。同様に、アデニン600mg/kg/日投与で腎性貧血を起こしたWistarラットでは、リューソグリフロジン投与でヘマトクリット値やHb値に変化は見られなかった。また、血漿中のエリスロポエチン濃度は、ルソグリフロジン投与ラットとビヒクル投与ラットの間で差がなかった。同様に、多能性幹細胞由来のヒトエリスロポエチン産生細胞においても、ルセオグリフロジン処理は培地中のエリスロポエチン濃度を変化させなかった。

RESULTS: Treatment with adenine decreased the hematocrit and the Hb level, which were associated with increases in the blood urea nitrogen and plasma creatinine levels. In Wistar-Kyoto rats treated with 200 mg/kg/day adenine, administration of luseogliflozin induced glycosuria, but did not change the blood urea nitrogen, plasma creatinine levels, hematocrit, Hb or plasma erythropoietin levels. Similarly, luseogliflozin treatment failed to change the hematocrit or the Hb levels in Wistar rats with renal anemia induced by 600 mg/kg/day of adenine. Plasma erythropoietin concentrations were also not different between luseogliflozin- and vehicle-treated rats. Similarly, in human erythropoietin-producing cells derived from pluripotent stem cells, luseogliflozin treatment did not change the erythropoietin level in the medium.

結論:

これらのデータは、SGLT2阻害薬は非糖尿病状態では造血効果を発揮しないことを示唆している。

CONCLUSIONS: These data suggest that SGLT2 inhibitor fails to exert hematopoietic effects in non-diabetic conditions.

© 2019 The Authors. Journal of Diabetes Investigation published by Asian Association for the Study of Diabetes (AASD) and John Wiley & Sons Australia, Ltd.