全ゲノムシークエンシングにより、家族性アルストローム症候群患者において、まれな2価のALMS1ミスセンス変異とストップゲイン変異が同定されました

Whole exome sequencing identifies rare biallelic ALMS1 missense and stop gain mutations in familial Alström syndrome patients.

• Naglaa M Kamal
• Ahmed N Sahly
• Babajan Banaganapalli
• Omran M Rashidi
• Preetha J Shetty
• Jumana Y Al-Aama
• Noor A Shaik
• Ramu Elango
• Omar I Saadah

抄録

アルストローム症候群（AS, OMIM ID 203800）は、アラブ以外の民族の患者で広く研究されている稀な小児多臓器疾患である。アラブ系血族集団におけるASの臨床的・分子的基盤や疾患の遺伝様式については十分に研究されていません。そこで、本研究では、家族性ASの分子基盤を明らかにするために、サウジアラビアのベドウィン系2家族に属するAS患者5名を対象に、全エクソーム塩基配列解析を行った。その結果、A家ではALMS1遺伝子の5番目のエクソンにT376S、8番目のエクソンにS909*、B家では10番目のエクソンにR2721*の変異があることが明らかになった。ALMS1は、突然変異S909*とR2721*により、CCドメインとALMSモチーフが失われ、不安定なタンパク質となり、最終的には細胞内で分解されます。本研究で報告されたタンパク質の早期切断変異は、ALMS1タンパク質の機能ドメインの解明につながる可能性があり、ASの表現型スペクトルの理解に貢献すると考えられる。全ゲノムシークエンシングによる分子診断は、ASを疑う症例の臨床診断の曖昧さを排除することが期待される。

Alström syndrome (AS, OMIM ID 203800) is a rare childhood multiorgan disorder, which is widely studied in non-Arab ethnic patients. The clinical and molecular basis of AS and the mode of disease inheritance in consanguineous Arab populations is not well investigated. Therefore, to identify the molecular basis of AS in familial forms, the present study performed whole exome sequencing of 5 AS patients belonging to 2 different Bedouin families from Saudi Arabia. The present study identified the AS causative rare biallelic mutations in ALMS gene:T376S in exon 5 and S909* in exon 8 for family A and an R2721* in exon 10 (R2721*) for family B. ALMS1 targeted genetic sequencing of healthy population controls and family members has confirmed its extremely rare frequency and autosomal recessive mode of inheritance. The truncating mutations S909* and R2721* could cause the loss of CC domains and ALMS motif on C-terminal end of the protein and creates unstable protein, which eventually undergoes intracellular degradation. The premature protein truncating mutations described in our study may eventually provide further insight into the functional domains of the ALMS1 protein and contribute to the understanding of the phenotypic spectrum of AS. Whole exome sequencing based molecular diagnosis is expected to rule out ambiguity surrounding clinical diagnosis of suspected AS cases.

© 2019 King Saud University.