イミダゾ2,1-ブチアゾール-5-カルボキサミド系抗結核化合物の細胞内および生体内評価

Intracellular and in vivo evaluation of imidazo[2,1-b]thiazole-5-carboxamide anti-tuberculosis compounds.

• Garrett C Moraski
• Nathalie Deboosère
• Kate L Marshall
• Heath A Weaver
• Alexandre Vandeputte
• Courtney Hastings
• Lisa Woolhiser
• Anne J Lenaerts
• Priscille Brodin
• Marvin J Miller

抄録

イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボキサミド(ITA)は、インビトロで強力な活性を示し、マイコバクテリアのチトクロムbcc-aa3スーパー複合体の主要成分であるQcrBを標的とした有望な抗結核薬であることが示されている。ここでは，MIC値が0.0625～2.5μM，単剤耐性が0.0017～7μMの9種類のITAアナログの細胞内マクロファージ活性を報告します。このシリーズの優れた化合物であるND-11543について、インビトロでのADME特性（タンパク質結合、CaCo-2、ヒトミクロソーム安定性およびCYP450阻害）を決定した。ND-11543はマウスにおいて500 mg/kg以上の忍容性を示し、200 mg/kgの用量で11,700 ng-hr/mL以上のAUC(0-24h)と24時間以上の半減期を示す良好な薬物曝露性を示した。化合物ND-11543は、他のQcrB阻害薬で観察された表現型と同様に、慢性マウス結核感染モデルにおいて200 mg/kgを4週間投与したところ、有効性が認められた。また、既知のCYP450阻害剤を用いた前処理では有効性が大幅に改善されなかったため、有効性は曝露に依存しなかった。ITAは，その良好な特性と新規作用機序から，特に併用療法における新規抗TB薬開発のための興味深い足場であると考えられる。

The imidazo[2,1-b]thiazole-5-carboxamides (ITAs) are a promising class of anti-tuberculosis agents shown to have potent activity in vitro and to target QcrB, a key component of the mycobacterial cytochrome bcc-aa3 super complex critical for the electron transport chain. Herein we report the intracellular macrophage potency of nine diverse ITA analogs with MIC values ranging from 0.0625-2.5 μM and mono-drug resistant potency ranging from 0.0017 to 7 μM. The in vitro ADME properties (protein binding, CaCo-2, human microsomal stability and CYP450 inhibition) were determined for an outstanding compound of the series, ND-11543. ND-11543 was tolerable at >500 mg/kg in mice and at a dose of 200 mg/kg displayed good drug exposure in mice with an AUC(0-24h) >11,700 ng·hr/mL and a >24 hr half-life. Consistent with the phenotype observed with other QcrB inhibitors, compound ND-11543 showed efficacy in a chronic murine TB infection model when dosed at 200 mg/kg for 4 weeks. The efficacy was not dependent upon exposure, as pre-treatment with a known CYP450-inhibitor did not substantially improve efficacy. The ITAs are an interesting scaffold for the development of new anti-TB drugs especially in combination therapy based on their favorable properties and novel mechanism of action.