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Milnacipran HClの新規キトサン-ポリカプロラクトンベースの粘接着性胃保持性徐放性薬物送達システムのin vivo評価
In Vivo Evaluation of a Novel Chitosan-Polycaprolactone Based Mucoadhesive Gastro-Retentive Sustained Release Drug Delivery System for Milnacipran HCl.
PMID: 31912249 DOI: 10.1208/s12249-019-1606-6.
抄録
本研究の目的は，実験計画法（DoE）を用いてミルナシプラン塩酸塩（MCN）の消化管粘接着性徐放性マトリックス製剤を開発することであった。ミルナシプラン（MCN），キトサン低分子量（CH-LM），キトサン中分子量（CH-MM），およびポリカプロラクトン（PCL）を混合し，溶媒ベースの湿式造粒により，胃粘接着性膨潤性徐放性マトリックス錠を調製した。製剤の最適化は、DoEを介して実施した。製剤は、DSC、FTIR、およびin vitro薬物放出試験によって特徴付けられた。ウサギの腸管粘膜を用いたin vitro粘接着性試験を実施した。in vivoでの薬物放出試験をイヌで実施した。最適化されたマトリックス製剤は、DSCおよびFTIRによって確認されたポリマーとMCNの間に有意な相互作用を示さず、膨潤性放出制御マトリックスシステムとして特徴づけられた。最適化された製剤M3およびM4は、胃粘膜上で12時間の接着時間の有意な改善を示した。インビボ解析に基づいて、MCNの消去半減期が増加し、マトリックス製剤が徐放性DDSであることが証明された。M4では、Tは2から12±1.63hに延長された。Cは溶液の149.22±9.942ng/mlと比較して121.60±9.496ng/mlに減少した。マトリックス製剤のバイオアベイラビリティは、272.20±48.11%でMCN溶液と比較して有意に改善された。胃粘膜保持性マトリックス製剤の制御された薬物放出と強力な粘接着特性は、MCNの拡張経口送達のための製剤の潜在的なアプリケーションを示唆した。
The study was aimed to develop a gastro-retentive mucoadhesive sustained release matrix formulation for milnacipran HCl (MCN) by using the design of experiment (DoE). The gastro-retentive swellable mucoadhesive matrix tablets were prepared by modified solvent-based wet granulation through mixing milnacipran (MCN), chitosan low molecular weight (CH-LM), chitosan medium molecular weight (CH-MM), and polycaprolactone (PCL). Optimization of the formulation was carried out via DoE. Formulations were characterized by DSC, FTIR, and in vitro drug release testing. In vitro mucoadhesive studies were performed on rabbit's intestinal mucosa. In vivo drug release studies were performed on dogs. Optimized matrix formulations showed no significant interaction among the polymers and MCN, confirmed by DSC and FTIR, and were characterized as swellable controlled release matrix systems. The optimized formulations M3 and M4 showed significantly improved adhesion time of 12 h on the gastric mucosa. Based on the in vivo analysis, the elimination half-life of MCN was increased that proved the matrix formulation to be sustained release DDS. The T was extended from 2 to 12 ± 1.63 h for M4. C of matrix was reduced to 121.60 ± 9.496 ng/ml as compared to 149.22 ± 9.942 ng/ml of solution. The bioavailability of the matrix formulation was significantly improved as compared to the MCN solution by 272.20 ± 48.11%. The controlled drug release and strong mucoadhesive properties of the gastro-retentive matrix formulations suggested the potential application of the formulations for the extended oral delivery of MCN.