ニコチン酸のヒト肝臓への輸送には、有機アニオントランスポーター2（SLC22A7）が関与しています

Nicotinic acid transport into human liver involves organic anion transporter 2 (SLC22A7).

• Sumathy Mathialagan
• Yi-An Bi
• Chester Costales
• Amit S Kalgutkar
• A David Rodrigues
• Manthena V S Varma

抄録

ニコチン酸（NA）とニコチンアミド（NAM）は、細胞の酸化還元状態を維持する生理的に重要な補酵素であるニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD）の生合成前駆体である。これらが細胞内に侵入するメカニズムはよくわかっていません。ここでは、トランスポーターを導入した細胞系とヒト初代肝細胞を用いて、NAとNAMの肝内取り込み機構を評価した。NAは、有機アニオントランスポーター(OAT)2を介した強固な輸送を示し、取り込み率(すなわち、野生型細胞に対するトランスフェクト細胞の蓄積率)は9.7±0.3、ミヒャエルイス・メンテン定数(K)は13.5±3.3µMであった。しかし、OAT1/3/4、有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1/1B3/2B1、ナトリウム-タウロコレート共輸送ポリペプチド、臓器沈着トランスポーター1/2/3を含む他の主要な肝取り込みおよび腎分泌トランスポーターを介した輸送は明らかではなかった。NAのOAT2特異的輸送は、ケトプロフェンおよびインドメタシン（既知のOAT2阻害剤）によって濃度依存的に阻害された。同様に、ヒト初代肝細胞へのNAの取り込みは、pHおよび濃度依存性を示し、特定のOAT2阻害剤によって阻害された。NAとは異なり、NAMはトランスフェクションした細胞で評価した場合、肝および腎臓の溶質担体によって輸送されなかったが、ヒト肝細胞への取り込みは、過剰なアンラベルNAMとpan-SLC阻害剤（リファマイシンSV 1mM）によって有意に阻害された。結論として、これらの研究は、ヒト肝臓でのNA取り込みのための特異的な輸送機構を初めて示し、OAT2（SLC22A7）がその生理的・薬理学的機能において重要な役割を果たしていることを示唆している。

Nicotinic acid (NA) and nicotinamide (NAM) are biosynthetic precursors of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) - a physiologically important coenzyme that maintains the redox state of cells. Mechanisms driving their entry into cells are not well understood. Here we evaluated the hepatic uptake mechanism(s) of NA and NAM using transporter-transfected cell systems and primary human hepatocytes. NA showed robust organic anion transporter (OAT)2-mediated transport with an uptake ratio (i.e., ratio of accumulation in transfect cells to wild-type cells) of 9.7 ± 0.3, and a Michaelis-Menten constant (K) of 13.5 ± 3.3 µM. However, no transport was apparent via other major hepatic uptake and renal secretory transporters, including OAT1/3/4, organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1/1B3/2B1, sodium-taurocholate co-transporting polypeptide, organ cation transporter 1/2/3. OAT2-specific transport of NA was inhibited by ketoprofen and indomethacin (known OAT2 inhibitors) in a concentration-dependent manner. Similarly, NA uptake into primary human hepatocytes showed pH- and concentration-dependence and was subject to inhibition by specific OAT2 inhibitors. Unlike NA, NAM was not transported by the hepatic and renal solute carriers upon assessment in transfected cells, although its uptake into human hepatocytes was significantly inhibited by excess unlabelled NAM and a pan-SLC inhibitor (rifamycin SV 1 mM). In conclusion, these studies demonstrate, for the first time, a specific transport mechanism for NA uptake in the human liver and suggest that OAT2 (SLC22A7) has a critical role in its physiological and pharmacological functions.

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