ニコチン誘発脳刺激報酬はメラノコルチン-4受容体によって制御されている

Nicotine-induced Brain Stimulation Reward is Modulated by Melanocortin-4 Receptors in Ovariectomized Rats.

• Manoj A Upadhya
• Harshita M Upadhya
• Chandrashekhar D Borkar
• Amit G Choudhary
• Uday Singh
• Priyanka Chavan
• Amul Sakharkar
• Praful Singru
• Nishikant K Subhedar
• Dadasaheb M Kokare

抄録

エストロゲンは生殖以外にも多くのプロセスに影響を与えます。女性のエストロゲンレベルの増加は、メラノコルチンとドーパミン系を介しておそらく報酬を促進することが知られています。閉経後の女性のエストロゲンの減少は、報酬を減衰させ、より大きな報酬の重要性と刺激のための必要性を喚起します。このことは、閉経後の女性における禁煙の困難さやニコチンへの渇望の増加という、よく知られた現象に反映されています。本研究では、ラットの卵巣摘出後のニコチン誘発性報酬行動におけるメラノコルチン受容体（MC-R）の役割を理解することを目的とした。MC4-RのmRNAレベルは、内側前脳束に電極を埋め込み、頭蓋内自己刺激法（ICSS）で訓練した無傷ラットの同側部後天核（Acb）で増加した。また、ICSS訓練を受けたラットを卵巣切開（OVX）し、報酬評価を行った。訓練されたOVXラットは、閾値周波数の有意な増加とレート周波数曲線の右方向へのシフトを明らかにし、報酬欠損行動を示唆している。しかし、ニコチン、α-MSH（α-メラノサイト刺激ホルモン）またはNDP-MSH（MC4-Rアゴニスト）をOVX動物に事前投与したところ、ICSSプロトコールでは報酬行動が回復し、HS014（MC4-Rアンタゴニスト）ではレバープレス行動が抑制された。また、α-MSHまたはNDP-MSHを効果量外投与すると、ニコチンの報酬効果が増強されたが、HS014ではその効果が減弱した。また、ニコチン投与によりα-MSH免疫反応性は回復したが、視床下部のAcb殻、弧状核、傍室核、末梢線条腹床核では減少した。このことから、ニコチン誘発性報酬には、MC4-Rを介して作用する内因性MCシステムが関与している可能性が示唆された。

Apart from reproduction, estrogen influences a multitude of processes. Increase in estrogen levels in women is known to promote reward probably mediated via the melanocortin and dopamine systems. Reduced estrogen in post-menopausal women attenuates reward, evoking the need for stimulation with greater rewarding salience. This is reflected in the well-recognized phenomena of difficulty in quitting and increased craving for nicotine in women following the onset of menopause. The present study aims at understanding the role of melanocortin receptors (MC-R) in nicotine-induced reward behavior following ovariectomy in rats. The MC4-R mRNA level was increased in ipsilateral nucleus accumbens (Acb) of the intact rats implanted with electrode in medial forebrain bundle and trained in intracranial self-stimulation (ICSS) paradigm. Additional groups of ICSS trained rats were ovariectomized (OVX) and subjected to reward evaluation. Trained OVX rats revealed a significant increase in threshold frequency and rightward shift in rate frequency curve, suggesting reward deficit behavior. However, pre-administration with nicotine, alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) or NDP-MSH (MC4-R agonist) to OVX animals restored the rewarding activity in ICSS protocol; HS014 (MC4-R antagonist) suppressed the lever press activity. Prior treatment with sub-effective doses of α-MSH or NDP-MSH potentiated the reward effect of nicotine, but was attenuated by HS014. Alpha-MSH-immunoreactivity was decreased in the Acb shell, arcuate and paraventricular nucleus of hypothalamus, and ventral bed nucleus of stria terminalis in the OVX rats, while nicotine treatment restored the same. We suggest a role for the endogenous MC system, perhaps acting via MC4-R, in the nicotine-induced reward in OVX rats.

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