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は、自律的なBCRシグナル伝達を可能にする一点変異の獲得によるCLLの遺伝的危険因子である
is an inherited risk factor for CLL through the acquisition of a single-point mutation enabling autonomous BCR signaling.
PMID: 32047037 PMCID: PMC7049113. DOI: 10.1073/pnas.1913810117.
抄録
慢性リンパ性白血病（CLL）の予後は、細胞遺伝学的異常、発がん性突然変異、免疫グロブリン（Ig）重鎖可変遺伝子（IGHV）の変異状態など、さまざまなマーカーに依存する。IGHV変異の数によって、変異型（M）CLLと変異なし（UM）CLLの予後が著しく優れている症例が区別される。さらに、IGHVの使用量と相補性決定領域（CDR）によって定義されるB細胞抗原受容体（BCR）のステレオタイプによって、CLL症例の約30％が予後に重要なサブセットに分類されている。サブセット2は、IGHV3-21由来の重鎖（HC）とIGLV3-21由来の軽鎖（LC）の組み合わせを持つBCRを発現し、予後不良と関連している。重要なことは、サブセット2のLCは、可変LC領域と一定LC領域の間の接合部にR110と呼ばれる一点変異を有することである。4つの独立した臨床コホートを、BCR配列決定および野生型IGLV3-21およびR110変異型IGLV3-21（IGLV3-21）を特異的に認識する抗体を用いた免疫フェノタイピングにより解析した結果、IGLV3-21を発現するCLLはIGHV変異とは無関係に予後不良なサブセットであることが明らかになった。他の対立遺伝子と比較して、単一点突然変異としてR110を獲得した後、自律的な発がん性BCRシグナル伝達をもたらす効果的なホモ型BCR-BCR相互作用を促進するのみである。おそらく、この突然変異は、-発現B細胞をCLLを発症するようにトランスフォームする単独のドライバーとして作用する。そこで、IGHVの変異状態にかかわらずIGLV3-21を発現するすべてのCLL症例を含めることで、従来のCLLサブセット2の定義をサブセット2Lに拡大することを提案する。さらに、IGLV3-21または変異IGLV3-21を認識するモノクローナル抗体の生成は、CLL患者または健康なドナーにおけるこの変異を有するB細胞の認識を容易にする。
The prognosis of chronic lymphocytic leukemia (CLL) depends on different markers, including cytogenetic aberrations, oncogenic mutations, and mutational status of the immunoglobulin (Ig) heavy-chain variable (IGHV) gene. The number of IGHV mutations distinguishes mutated (M) CLL with a markedly superior prognosis from unmutated (UM) CLL cases. In addition, B cell antigen receptor (BCR) stereotypes as defined by IGHV usage and complementarity-determining regions (CDRs) classify ∼30% of CLL cases into prognostically important subsets. Subset 2 expresses a BCR with the combination of IGHV3-21-derived heavy chains (HCs) with IGLV3-21-derived light chains (LCs), and is associated with an unfavorable prognosis. Importantly, the subset 2 LC carries a single-point mutation, termed R110, at the junction between the variable and constant LC regions. By analyzing 4 independent clinical cohorts through BCR sequencing and by immunophenotyping with antibodies specifically recognizing wild-type IGLV3-21 and R110-mutated IGLV3-21 (IGLV3-21), we show that IGLV3-21-expressing CLL represents a distinct subset with poor prognosis independent of IGHV mutations. Compared with other alleles, only facilitates effective homotypic BCR-BCR interaction that results in autonomous, oncogenic BCR signaling after acquiring R110 as a single-point mutation. Presumably, this mutation acts as a standalone driver that transforms -expressing B cells to develop CLL. Thus, we propose to expand the conventional definition of CLL subset 2 to subset 2L by including all IGLV3-21-expressing CLL cases regardless of IGHV mutational status. Moreover, the generation of monoclonal antibodies recognizing IGLV3-21 or mutated IGLV3-21 facilitates the recognition of B cells carrying this mutation in CLL patients or healthy donors.
Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.