lncRNA-miRNA-mRNA三層ネットワークによる膀胱がんに関連する重要因子の同定

Identification of the Key Factors Related to Bladder Cancer by lncRNA-miRNA-mRNA Three-Layer Network.

• Xiaxia Wang
• Yanrui Ding
• Jie Wang
• Yanyan Wu

抄録

膀胱癌は泌尿器系の悪性腫瘍の中で最も一般的な腫瘍であり、発生率が高く、悪性度が高く、手術後の再発も容易である。膀胱がんの病因や病態は完全には解明されていないが、膀胱がんの発生はいくつかのコア分子によって制御されている可能性が示唆されている研究が増えている。そこで、膀胱がんの主要分子を同定するために、lncRNA-miRNA制御ネットワーク、miRNA-mRNA制御ネットワーク、lncRNA-mRNA共発現ネットワークを統合した3層のネットワークを構築し、さらに、ネットワークのトポロジー属性（ノード間の度合、中心度、親密度など）を解析した。その結果、miRNA-93とmiRNA-195は3層ネットワークの制御因子であり、膀胱癌に関連する多数の標的遺伝子の制御因子であることが明らかになった。その結果、miRNA-93とmiRNA-195は、細胞周期の恒常性やHTLV-I感染を阻害することで、膀胱がんと密接に関連している可能性があることが明らかになった。また、E2F1とE2F2は様々なKEGGシグナル伝達経路に富むことから、これらはmiRNA-93の重要な標的遺伝子であり、膀胱癌において特定のタンパク質や転写因子活性、配列特異的なDNA結合と複合体を形成してアポトーシスプロセスに関与していると結論した。同様に、AKT3はmiRNA-195の重要な標的遺伝子であり、その発現はPI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路やAMPK-mTORシグナル伝達経路と関連している。したがって、AKT3はこれらの経路を介して膀胱癌細胞の増殖やアポトーシスに関与し、最終的には腫瘍細胞の生物学的挙動に影響を与えているのではないかと推測されます。さらに、生存期間解析により、miRNA-195とmiRNA-93が膀胱癌の予後不良と関連していることを明らかにしました。また、Kaplan-Meier曲線から、24個のmRNAと9個のlncRNAが膀胱癌の全生存に密接に関連していることがわかりました。

Bladder cancer is the most common malignant tumor of the urinary system, and it has high incidence, high degree of malignancy, and easy recurrence after surgery. The etiology and pathogenesis of bladder cancer are not fully understood, but more and more studies have shown that its development may be regulated by some core molecules. To identify key molecules in bladder cancer, we constructed a three-layer network by merging lncRNA-miRNA regulatory network, miRNA-mRNA regulatory network, and lncRNA-mRNA coexpression network, and further analyzed the topology attributes of the network including the degree, betweenness centrality and closeness centrality of nodes. We found that miRNA-93 and miRNA-195 are controllers for a three-layer network and regulators of numerous target genes associated with bladder cancer. Functional enrichment analysis of their target mRNAs revealed that miRNA-93 and miRNA-195 may be closely related to bladder cancer by disturbing the homeostasis of the cell cycle or HTLV-I infection. In addition, since E2F1 and E2F2 are enriched in various KEGG signaling pathways, we conclude that they are important target genes of miRNA-93, and participate in the apoptotic process by forming a complex with a certain protein or transcription factor activity, sequence-specific DNA binding in bladder cancer. Similarly, AKT3 is an important target gene of miRNA-195, its expression is associated with PI3K-Akt-mTOR signaling pathway and AMPK-mTOR signaling pathway. Therefore, we speculate that AKT3 may participate in proliferation and apoptosis of bladder cancer cells through these pathways, and ultimately affect the biological behavior of tumor cells. Furthermore, through survival analysis, we found that miRNA-195 and miRNA-93 are associated with poor prognosis of bladder cancer. And the Kaplan-Meier curve showed that 24 mRNAs and nine lncRNAs are closely related to overall survival of bladder cancer.

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