ロサルタンは、過敏性腸症候群のラットモデルにおいて、内臓感覚と腸管バリアを改善する

Losartan improves visceral sensation and gut barrier in a rat model of irritable bowel syndrome.

• Tsukasa Nozu
• Saori Miyagishi
• Rintaro Nozu
• Kaoru Takakusaki
• Toshikatsu Okumura

抄録

背景:

リポ多糖類（LPS）や反復水回避ストレス（WAS）は、コルチコトロピン放出因子（CRF）やプロ炎症性サイトカインを介して内臓アロディニアや大腸過疎を誘導し、ラット過敏性腸症候群（IBS）モデルと考えられている。ロサルタンは炎症性サイトカインの放出を抑制することが知られているため、これらの内臓変化を改善すると考えられた。

BACKGROUND: Lipopolysaccharide (LPS) or repeated water avoidance stress (WAS) induces visceral allodynia and colonic hyperpermeability via corticotropin-releasing factor (CRF) and proinflammatory cytokines, which is considered to be a rat irritable bowel syndrome (IBS) model. As losartan is known to inhibit proinflammatory cytokine release, we hypothesized that it improves these visceral changes.

方法:

ラットを用いて、大腸バルーンの膨張によって誘発される腹筋収縮の閾値（VMR）を電気生理学的に測定した。大腸透過性の測定は、大腸組織に吸収されたエバンスブルーを15分間分光光度計で定量することで行った。

METHODS: The threshold of visceromotor response (VMR), that is, abdominal muscle contractions induced by colonic balloon distention was electrophysiologically measured in rats. Colonic permeability was determined in vivo by quantifying the absorbed Evans blue in colonic tissue for 15 minutes spectrophotometrically.

主要評価項目:

リポ多糖類（1mgkg）を皮下投与（s.c.）すると、VMRの閾値が低下し、大腸透過性が増加した。ロサルタン（5-25mgkg s.c.）を3日間投与すると、これらの変化は用量依存的に抑制された。さらに、WAS（1 日 1 時間、3 日間）または CRF（50μgkg）の腹腔内注射を繰り返すことで、LPS と同様の内臓変化が誘導されたが、これもロサルタンによって除去された。また、ロサルタンは、GW9662（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ（PPAR-γ）拮抗薬）、N -ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（一酸化窒素合成阻害薬）、ナロキソン（オピオイド受容体拮抗薬）により、LPSモデルにおけるロサルタンによるこれらの効果を逆転させた。また、スルピリド（ドパミンD受容体拮抗薬）やドンペリドン（末梢性ドパミンD受容体拮抗薬）でも阻害されました。

KEY RESULTS: Lipopolysaccharide (1 mg kg ) subcutaneously (s.c.) reduced the threshold of VMR and increased colonic permeability. Losartan (5-25 mg kg  s.c.) for 3 days inhibited these changes in a dose-dependent manner. Moreover, repeated WAS (1 hour daily for 3 days) or intraperitoneal injection of CRF (50 µg kg ) induced the similar visceral changes as LPS, which were also eliminated by losartan. These effects by losartan in LPS model were reversed by GW9662 (a peroxisome proliferator-activated receptor-γ [PPAR-γ] antagonist), N -nitro-L-arginine methyl ester (a nitric oxide [NO] synthesis inhibitor), or naloxone (an opioid receptor antagonist). Moreover, it also inhibited by sulpiride (a dopamine D receptor antagonist) or domperidone (a peripheral dopamine D antagonist).

ロサルタンは、ラット IBS モデルにおいて、内臓のアロディニーアと大腸の過疎化を抑制しました。これらの作用は PPAR-γ依存性であり、NO、オピオイド、ドーパミン D 経路を介している可能性がある。ロサルタンはIBS治療に有用であると考えられます。

CONCLUSION & INFERENCES: Losartan prevented visceral allodynia and colonic hyperpermeability in rat IBS models. These actions may be PPAR-γ-dependent and also mediated by the NO, opioid, and dopamine D pathways. Losartan may be useful for IBS treatment.

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