解糖・グルコース新生-トリカルボン酸サイクル関連代謝物、地中海式食事療法、2型糖尿病

Glycolysis/gluconeogenesis- and tricarboxylic acid cycle-related metabolites, Mediterranean diet, and type 2 diabetes.

• Marta Guasch-Ferré
• José L Santos
• Miguel A Martínez-González
• Clary B Clish
• Cristina Razquin
• Dong Wang
• Liming Liang
• Jun Li
• Courtney Dennis
• Dolores Corella
• Carlos Muñoz-Bravo
• Dora Romaguera
• Ramón Estruch
• José Manuel Santos-Lozano
• Olga Castañer
• Angel Alonso-Gómez
• Luis Serra-Majem
• Emilio Ros
• Sílvia Canudas
• Eva M Asensio
• Montserrat Fitó
• Kerry Pierce
• J Alfredo Martínez
• Jordi Salas-Salvadó
• Estefanía Toledo
• Frank B Hu
• Miguel Ruiz-Canela

抄録

背景:

解糖/グルコース新生およびトリカルボン酸（TCA）サイクル代謝物は、2型糖尿病（T2D）と関連している。しかし，これらの代謝産物と T2D 発生率との関連や，食事介入の潜在的な効果については不明な点が多い．

BACKGROUND: Glycolysis/gluconeogenesis and tricarboxylic acid (TCA) cycle metabolites have been associated with type 2 diabetes (T2D). However, the associations of these metabolites with T2D incidence and the potential effect of dietary interventions remain unclear.

目的:

解糖・グルコース新生およびTCAサイクル代謝物のベースラインおよび1-y変化とインスリン抵抗性およびT2D発症率との関連性、および地中海式食事療法（MedDiet）介入の潜在的な修飾効果を評価することを目的とした。

OBJECTIVES: We aimed to evaluate the association of baseline and 1-y changes in glycolysis/gluconeogenesis and TCA cycle metabolites with insulin resistance and T2D incidence, and the potential modifying effect of Mediterranean diet (MedDiet) interventions.

方法:

我々は、PREDIMED Study内のネステッド症例コホート研究で、追跡期間中央値3.8年の間にT2D発症症例251例と非発症症例638例を対象とした。血漿中の代謝物は、LC-タンデムMSを用いたターゲットアプローチで測定した。重み付きCox回帰モデルを用い、潜在的交絡因子を調整した上で、ベースラインおよび1年後の解糖/糖新生およびTCAサイクル代謝物の変化とその後のT2Dリスクとの関連を検証した。我々は、これらすべての代謝物を組み合わせた加重スコアを設計し、leave-one-outクロスバリデーションアプローチを適用した。

METHODS: We included 251 incident T2D cases and 638 noncases in a nested case-cohort study within the PREDIMED Study during median follow-up of 3.8 y. Participants were allocated to MedDiet + extra-virgin olive oil, MedDiet + nuts, or control diet. Plasma metabolites were measured using a targeted approach by LC-tandem MS. We tested the associations of baseline and 1-y changes in glycolysis/gluconeogenesis and TCA cycle metabolites with subsequent T2D risk using weighted Cox regression models and adjusting for potential confounders. We designed a weighted score combining all these metabolites and applying the leave-one-out cross-validation approach.

結果:

ベースラインの一リン酸六糖、ピルビン酸、乳酸、アラニン、グリセロール-3リン酸、およびイソクエン酸塩の循環濃度は、T2Dリスクの上昇と有意に関連していた（1-SD増分ごとに17～44％のリスク上昇）。すべての代謝物を含む加重スコアは、1-SD増分ごとにT2Dの相対リスクが30％（95％CI：1.12、1.51）高くなることと関連していた。ベースラインの乳酸およびアラニンは、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価のベースラインおよび 1-y 変化と関連していた。ほとんどの代謝物および加重スコアの1年間の増加は、追跡期間1年後のT2Dの相対リスクの上昇と関連していた。多重比較を調整しても有意な相互作用は認められなかったが、対照群よりもMedDiet群の方がリスクは低かった。

RESULTS: Baseline circulating concentrations of hexose monophosphate, pyruvate, lactate, alanine, glycerol-3 phosphate, and isocitrate were significantly associated with higher T2D risk (17-44% higher risk for each 1-SD increment). The weighted score including all metabolites was associated with a 30% (95% CI: 1.12, 1.51) higher relative risk of T2D for each 1-SD increment. Baseline lactate and alanine were associated with baseline and 1-y changes of homeostasis model assessment of insulin resistance. One-year increases in most metabolites and in the weighted score were associated with higher relative risk of T2D after 1 y of follow-up. Lower risks were observed in the MedDiet groups than in the control group although no significant interactions were found after adjusting for multiple comparisons.

結論:

我々は、心血管疾患リスクの高い地中海地域の集団において、T2Dリスクと有意に関連する解糖/糖新生関連代謝物のパネルを同定した。この試験は、controlled-trials.comにISRCTN35739639として登録されました。

CONCLUSIONS: We identified a panel of glycolysis/gluconeogenesis-related metabolites that was significantly associated with T2D risk in a Mediterranean population at high cardiovascular disease risk. A MedDiet could counteract the detrimental effects of these metabolites.This trial was registered at controlled-trials.com as ISRCTN35739639.

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