炎症性関節炎におけるメトトレキサートとその作用機序

Methotrexate and its mechanisms of action in inflammatory arthritis.

• Bruce N Cronstein
• Thomas M Aune

抄録

関節リウマチ（RA）やその他の炎症性関節炎の治療に多数の生物学的製剤が導入されているにもかかわらず、低用量メトトレキサート療法はRA治療のゴールドスタンダードであり続けている。メトトレキサートは、一般的にRA、乾癬性関節炎、その他の炎症性関節炎の治療の第一選択薬であり、RAにおけるほとんどの生物学的製剤の効果を増強する。メトトレキサートの作用機序を理解することは、メトトレキサートを適切に使用し、RA治療のための新しいレジメンを設計する上で有益である。メトトレキサートはインテリジェントドラッグデザインの最初の例の一つであるが、メトトレキサートの抗炎症作用には、プリンおよびピリミジン合成の阻害、トランスメチル化反応、核因子-κの転座など、複数のメカニズムが潜在的に寄与していると考えられる。B（NF-κB）の核への移動、ヤヌスキナーゼ（JAK）-シグナル伝達物質および転写活性化物質（STAT）経路を介したシグナル伝達、一酸化窒素産生、アデノシン遊離および特定のロングノンコーディング RNA の発現促進などが含まれます。

Despite the introduction of numerous biologic agents for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and other forms of inflammatory arthritis, low-dose methotrexate therapy remains the gold standard in RA therapy. Methotrexate is generally the first-line drug for the treatment of RA, psoriatic arthritis and other forms of inflammatory arthritis, and it enhances the effect of most biologic agents in RA. Understanding the mechanism of action of methotrexate could be instructive in the appropriate use of the drug and in the design of new regimens for the treatment of RA. Although methotrexate is one of the first examples of intelligent drug design, multiple mechanisms potentially contribute to the anti-inflammatory actions of methotrexate, including the inhibition of purine and pyrimidine synthesis, transmethylation reactions, translocation of nuclear factor-κB (NF-κB) to the nucleus, signalling via the Janus kinase (JAK)-signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway and nitric oxide production, as well as the promotion of adenosine release and expression of certain long non-coding RNAs.