腸種αシヌクレインフィブリルは、高齢化したマウスで特異的に腸機能障害と脳病理を促進する

Gut-seeded α-synuclein fibrils promote gut dysfunction and brain pathology specifically in aged mice.

• Collin Challis
• Acacia Hori
• Timothy R Sampson
• Bryan B Yoo
• Rosemary C Challis
• Adam M Hamilton
• Sarkis K Mazmanian
• Laura A Volpicelli-Daley
• Viviana Gradinaru

抄録

パーキンソン病は、運動機能障害、中脳ドーパミン作動性ニューロンの死、およびα-シヌクレイン（α-Syn）凝集体の蓄積によって特徴づけられるシヌクレイン障害である。証拠は、α-Syn凝集体が末梢組織に発生し、自律神経線維を介して脳に進行する可能性があることを示唆している。我々は、マウスの十二指腸壁にα-Synが予め形成されたフィブリルを接種することにより、このことを試験した。接種後、消化管欠損と腸神経系への生理的変化を観察した。末梢遺伝子導入のためにリソソーム酵素グルコセレブロシダーゼを標的とするためにAAV-PHP.Sキャピシドを使用して、このタンパク質の発現の増加のためにα-Syn病理学が減少することを発見した。最後に、高齢マウスにα-Synフィブリルを接種すると、若年マウスではなく中脳にα-Synの病理組織が進行し、それに続く運動障害が生じることを明らかにした。我々の結果は、パーキンソン病の末梢性シヌクレイン症を特徴づけ、α-Syn病理の腸から脳への進行のための細胞メカニズムを探求している。

Parkinson's disease is a synucleinopathy that is characterized by motor dysfunction, death of midbrain dopaminergic neurons and accumulation of α-synuclein (α-Syn) aggregates. Evidence suggests that α-Syn aggregation can originate in peripheral tissues and progress to the brain via autonomic fibers. We tested this by inoculating the duodenal wall of mice with α-Syn preformed fibrils. Following inoculation, we observed gastrointestinal deficits and physiological changes to the enteric nervous system. Using the AAV-PHP.S capsid to target the lysosomal enzyme glucocerebrosidase for peripheral gene transfer, we found that α-Syn pathology is reduced due to the increased expression of this protein. Lastly, inoculation of α-Syn fibrils in aged mice, but not younger mice, resulted in progression of α-Syn histopathology to the midbrain and subsequent motor defects. Our results characterize peripheral synucleinopathy in prodromal Parkinson's disease and explore cellular mechanisms for the gut-to-brain progression of α-Syn pathology.