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超変異型実験グリオーマにおける免疫チェックポイント遮断に対する反応の不均一性
Heterogeneity of response to immune checkpoint blockade in hypermutated experimental gliomas.
PMID: 32071302 PMCID: PMC7028933. DOI: 10.1038/s41467-020-14642-0.
抄録
膠芽腫などの本態性悪性脳腫瘍は、免疫チェックポイント遮断薬（ICB）に対して抵抗性を示すことが多く、反応を示す過多変異型膠芽腫はほとんどない。患者個人の耐性をモデル化することは、予測可能なバイオマーカーが不足していること、および連続生検のための組織へのアクセスが限られていることから困難である。ここでは、交雑多分化型実験グリオーマにおける抗PD-1および抗CTLA-4療法に対する抵抗性のメカニズムを調査し、ICB応答性腫瘍と非応答性腫瘍における明確な二分法および後天的免疫の不均一性を示した。我々は、この二分法を利用して、ICB療法によって誘発された仮性進行後の腫瘍の退縮を予測する放射線学的シグネチャを、シリアル磁気共鳴イメージングに基づいて確立した。マクロファージ主導のICB抵抗性は、PD-L1/PD-1/CD80軸を介して腫瘍微小環境におけるCD4 T細胞の抑制とTの拡大によって確立されていることを示す証拠を提供した。これらの知見は、厳密には同世代の腫瘍におけるICBに対する反応の予想外の異質性を明らかにし、PD-L1を発現する腫瘍関連マクロファージを標的にしてICBに対する抵抗性を克服するための理論的根拠を提供するものである。
Intrinsic malignant brain tumors, such as glioblastomas are frequently resistant to immune checkpoint blockade (ICB) with few hypermutated glioblastomas showing response. Modeling patient-individual resistance is challenging due to the lack of predictive biomarkers and limited accessibility of tissue for serial biopsies. Here, we investigate resistance mechanisms to anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapy in syngeneic hypermutated experimental gliomas and show a clear dichotomy and acquired immune heterogeneity in ICB-responder and non-responder tumors. We made use of this dichotomy to establish a radiomic signature predicting tumor regression after pseudoprogression induced by ICB therapy based on serial magnetic resonance imaging. We provide evidence that macrophage-driven ICB resistance is established by CD4 T cell suppression and T expansion in the tumor microenvironment via the PD-L1/PD-1/CD80 axis. These findings uncover an unexpected heterogeneity of response to ICB in strictly syngeneic tumors and provide a rationale for targeting PD-L1-expressing tumor-associated macrophages to overcome resistance to ICB.