B細胞リンパ腫におけるB細胞受容体免疫遺伝学：存在意義と臨床的意思決定の鍵としての免疫グロブリン遺伝子

B Cell Receptor Immunogenetics in B Cell Lymphomas: Immunoglobulin Genes as Key to Ontogeny and Clinical Decision Making.

• Katerina Gemenetzi
• Andreas Agathangelidis
• Laura Zaragoza-Infante
• Electra Sofou
• Maria Papaioannou
• Anastasia Chatzidimitriou
• Kostas Stamatopoulos

抄録

クローン型B細胞受容体免疫グロブリン（BcR IG）は、B細胞リンパ腫の発生と進化において重要な役割を果たしている。臨床的観点からは、この見解は、重度の前治療を受けた再発・難治性の患者においても、BcRシグナル伝達阻害剤の治療効果が顕著であることによって裏付けられている。この臨床的進展は、これらの腫瘍の自然史における抗原駆動の免疫遺伝学的証拠を補完するものである。実際、BcR IG遺伝子のレパートリーバイアスは、異なるB細胞リンパ腫のサブタイプにおいて報告されており、特定のBcR IGを発現するB細胞前駆細胞が選択されていることを示唆している。さらに、抗原選択の議論を強化するパターンに沿って、クローンタイプのBcR IG遺伝子内に体細胞超変異の痕跡を示す個体が存在する。特筆すべきは、少なくとも特定のB細胞リンパ腫では、BcR IG遺伝子はクローン内で多様化しており、おそらく抗原との相互作用が進行中であることであろう。さらに、BcR IG遺伝子のレパートリープロファイリングは、特異的な免疫経路が、B細胞の分化過程の異なる段階の細胞（例えば、濾胞性リンパ腫（FL）における生殖巣中心B細胞）を標的とすることにより、異なるB細胞リンパ腫を導くことを示唆している。関与する抗原に関しては、その正確な性質はまだ完全には解明されていないが、免疫遺伝学的解析により、特定のリンパ腫のBcR IGと既知の抗原特異性を有するB細胞クローンとの間の類似性が明らかになり、重要なヒントが得られた：このことは、構造的に類似したエピトープのクラスの関連抗原決定因子を同定する機能研究への道を開いた。最後に、特定の腫瘍、特に慢性リンパ性白血病（CLL）では、BcR IG遺伝子配列の特徴が異なる症例は、異なる疾患経過をたどり、特定の治療法に対して異なる反応を示すことから、免疫遺伝学的解析は、正確な患者リスクの層別化にも有用であることが証明されている。全体として、BcR IG遺伝子の配列を掘り下げることは、B細胞リンパ腫の病態生理を理解し、予後予測を精緻化し、教育的な治療法を選択するための鍵となることが明らかになっている。

The clonotypic B cell receptor immunoglobulin (BcR IG) plays a seminal role in B cell lymphoma development and evolution. From a clinical perspective, this view is supported by the remarkable therapeutic efficacy of BcR signaling inhibitors, even among heavily pre-treated, relapsed/refractory patients. This clinical development complements immunogenetic evidence for antigen drive in the natural history of these tumors. Indeed, BcR IG gene repertoire biases have been documented in different B cell lymphoma subtypes, alluding to selection of B cell progenitors that express particular BcR IG. Moreover, distinct entities display imprints of somatic hypermutation within the clonotypic BcR IG gene following patterns that strengthen the argument for antigen selection. Of note, at least in certain B cell lymphomas, the BcR IG genes are intraclonally diversified, likely in a context of ongoing interactions with antigen(s). Moreover, BcR IG gene repertoire profiling suggests that unique immune pathways lead to distinct B cell lymphomas through targeting cells at different stages in the B cell differentiation trajectory (e.g., germinal center B cells in follicular lymphoma, FL). Regarding the implicated antigens, although their precise nature remains to be fully elucidated, immunogenetic analysis has offered important hints by revealing similarities between the BcR IG of particular lymphomas and B cell clones with known antigenic specificity: this has paved the way to functional studies that identified relevant antigenic determinants of classes of structurally similar epitopes. Finally, in certain tumors, most notably chronic lymphocytic leukemia (CLL), immunogenetic analysis has also proven instrumental in accurate patient risk stratification since cases with differing BcR IG gene sequence features follow distinct disease courses and respond differently to particular treatment modalities. Overall, delving into the BcR IG gene sequences emerges as key to understanding B cell lymphoma pathophysiology, refining prognostication and assisting in making educated treatment choices.

Copyright © 2020 Gemenetzi, Agathangelidis, Zaragoza-Infante, Sofou, Papaioannou, Chatzidimitriou and Stamatopoulos.