急性ニコチン曝露は腹側区分野抑制伝達を変化させ、ジアゼパム消費を促進する

Acute Nicotine Exposure Alters Ventral Tegmental Area Inhibitory Transmission and Promotes Diazepam Consumption.

• Alexey Ostroumov
• Ruthie E Wittenberg
• Blake A Kimmey
• Madison B Taormina
• William M Holden
• Albert T McHugh
• John A Dani

抄録

ニコチンの使用は、その後の他の中毒性薬物の乱用のリスクを高めるが、このリスクの根底にある生物学的基盤はほとんど不明である。ニコチンと他の乱用薬物との相互作用は、多くの中毒性物質の強化効果の共通経路である中脳辺縁系ドーパミン（DA）系におけるニコチン誘発性の神経適応から生じる可能性がある。これまでの研究では、ニコチンによって誘発された神経適応が腹側索野（VTA）の抑制性伝達を変化させることが確認されている。ここでは、ニコチン誘発によるVTA内のGABA作動性シグナル伝達の調節障害が、喫煙者で報告されているベンゾジアゼピン乱用に対する脆弱性を増加させるかどうかを検証する。我々は、ニコチン暴露がVTAのGABAニューロンのジアゼパム誘発抑制を調節し、ジアゼパムの消費を増加させることをラットで実証している。VTA GABAニューロンでは、ニコチンはKCC2媒介の塩化物放出を障害し、GABA反転電位を脱分極し、GABAニューロンに対するジアゼパムの薬理効果を抑制から興奮へとシフトさせた。並行して、観察されたGABAシグナル伝達におけるニコチン関連の変化は、側方VTA DAニューロンのジアゼパム誘発抑制の増強と関連していた。 KCC2をアゴニストCLP290で標的化すると、VTA GABA伝達に対するジアゼパム誘発効果が正常化され、ニコチン投与後のジアゼパム消費量がコントロールレベルまで減少した。これらの結果は、ベンゾジアゼピンなどの他の薬物の乱用に寄与するニコチン曝露に起因する中脳回路の変化についての洞察を提供するものである。

Nicotine use increases the risk for subsequent abuse of other addictive drugs, but the biological basis underlying this risk remains largely unknown. Interactions between nicotine and other drugs of abuse may arise from nicotine-induced neural adaptations in the mesolimbic dopamine (DA) system, a common pathway for the reinforcing effects of many addictive substances. Previous work identified nicotine-induced neuroadaptations that alter inhibitory transmission in the ventral tegmental area (VTA). Here, we test whether nicotine-induced dysregulation of GABAergic signaling within the VTA increases the vulnerability for benzodiazepine abuse that has been reported in smokers. We demonstrate in rats that nicotine exposure dysregulates diazepam-induced inhibition of VTA GABA neurons and increases diazepam consumption. In VTA GABA neurons, nicotine impaired KCC2-mediated chloride extrusion, depolarized the GABA reversal potential, and shifted the pharmacological effect of diazepam on GABA neurons from inhibition toward excitation. In parallel, nicotine-related alterations in GABA signaling observed were associated with enhanced diazepam-induced inhibition of lateral VTA DA neurons Targeting KCC2 with the agonist CLP290 normalized diazepam-induced effects on VTA GABA transmission and reduced diazepam consumption following nicotine administration to the control level. Together, our results provide insights into midbrain circuit alterations resulting from nicotine exposure that contribute to the abuse of other drugs, such as benzodiazepines.

Copyright © 2020 Ostroumov et al.