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ブドウ糖をアルツハイマー病の治療薬であるスキロ-イノシトールに変換するバクテリアの細胞工場
A bacterial cell factory converting glucose into scyllo-inositol, a therapeutic agent for Alzheimer's disease.
PMID: 32123276 PMCID: PMC7052218. DOI: 10.1038/s42003-020-0814-7.
抄録
イノシトールの希少な立体異性体であるサイロ-イノシトールは、アルツハイマー病の予防に有効であることが示されている治療薬である。ミオイノシトール-1-リン酸（MI1P）合成酵素（MI1PS）をコードするMycobacterium tuberculosis ino1を枯草菌に導入し、グルコース-6-リン酸（G6P）をMI1Pに変換した。その結果、pbuEを不活性化するとMI1PSの必須補酵素であるNAD-NADHの細胞内濃度が上昇し、MI1PSの活性化に必要であることがわかった。このようにして生成されたMI1Pは、内在性イノシトールモノホスファターゼYktCによってミオイノシトールに脱リン酸化され、その後、2つのイノシトールデヒドロゲナーゼIolGとIolWが関与する以前に確立されていた人工的な経路を介して、サイロイノシトールに異性化された。さらに、glcPとglcKの両方を過剰発現させてG6Pをより多く供給し、シロイヌシトールの産生を促進させた。その結果、20gLのグルコースから2gLのシロイヌナズナを生産することが実証された。この細胞工場は、安価にシロイヌシトールを生産する方法を提供しており、高齢化社会の中で問題となっているアルツハイマー病への挑戦に貢献することができます。
A rare stereoisomer of inositol, scyllo-inositol, is a therapeutic agent that has shown potential efficacy in preventing Alzheimer's disease. Mycobacterium tuberculosis ino1 encoding myo-inositol-1-phosphate (MI1P) synthase (MI1PS) was introduced into Bacillus subtilis to convert glucose-6-phosphate (G6P) into MI1P. We found that inactivation of pbuE elevated intracellular concentrations of NAD·NADH as an essential cofactor of MI1PS and was required to activate MI1PS. MI1P thus produced was dephosphorylated into myo-inositol by an intrinsic inositol monophosphatase, YktC, which was subsequently isomerized into scyllo-inositol via a previously established artificial pathway involving two inositol dehydrogenases, IolG and IolW. In addition, both glcP and glcK were overexpressed to feed more G6P and accelerate scyllo-inositol production. Consequently, a B. subtilis cell factory was demonstrated to produce 2 g L scyllo-inositol from 20 g L glucose. This cell factory provides an inexpensive way to produce scyllo-inositol, which will help us to challenge the growing problem of Alzheimer's disease in our aging society.