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細胞外核酸消去法は、硫黄マスタードアナログ誘発性肺障害および死亡率からラットを救う
Extracellular nucleic acid scavenging rescues rats from sulfur mustard analog-induced lung injury and mortality.
PMID: 32157350 PMCID: PMC7230031. DOI: 10.1007/s00204-020-02699-1.
抄録
硫黄マスタード（SM）は、重大な罹患率と死亡率を引き起こし、有効な治療法がない高毒性の軍用化学物質である。硫黄マスタード（SM）の類似物質であるCEES（2-クロロエチルエチルスルフィド、エタノール中10％）に曝露されたラットは、炎症の増加、低酸素血症、ガス交換障害を特徴とする急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症した。我々は、CEES曝露動物の気管支肺胞ラバージ液（BALF）中の細胞外核酸（eNA）レベルの上昇を観察した。eNAは、炎症、凝固、バリア機能障害を誘発する可能性がある。eNA中和剤である臭化ヘキサジメトリン（HDMBr、10mg/kg）を曝露2時間後に投与したところ、肺損傷が減少し、肺胞・毛細血管バリアの障害が抑制され、血液酸素量（PaO/FiO比）が改善され、ARDSの症状が改善された。また、HDMBr投与は、肺組織のIL-6、IL-1A、CXCL-1、CCL-2 mRNAレベルおよびBALFのHMGB1タンパク質を減少させることで、CEES曝露動物の肺の炎症を減少させた。さらに、HDMBr投与により、肺組織因子とプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1のレベルも低下し、血栓形成が減少し、線溶が増加した。HDMBr処理した動物のBALFではフィブリンが減少した。このことは、HDMBrを投与した動物の肺の気道フィブリンの減少、上皮のスローイング、ヒアリン膜の減少を明らかにした組織学によってさらに確認された。HDMBrは、CEESのみの群の生存率がわずか50％であったときに、CEESに関連した死亡率を12時間後に完全に救済した。これらの結果は、eNAがCEES/SM誘発性傷害の病態に関与していることを示しており、その中和がSM毒性の治療法として有効であることを示している。
Sulfur mustard (SM) is a highly toxic war chemical that causes significant morbidity and mortality and lacks any effective therapy. Rats exposed to aerosolized CEES (2-chloroethyl ethyl sulfide; 10% in ethanol), an analog of SM, developed acute respiratory distress syndrome (ARDS), which is characterized by increased inflammation, hypoxemia and impaired gas exchange. We observed elevated levels of extracellular nucleic acids (eNA) in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of CEES-exposed animals. eNA can induce inflammation, coagulation and barrier dysfunction. Treatment with hexadimethrine bromide (HDMBr; 10 mg/kg), an eNA neutralizing agent, 2 h post-exposure, reduced lung injury, inhibited disruption of alveolar-capillary barrier, improved blood oxygenation (PaO/FiO ratio), thus reversing ARDS symptoms. HDMBr treatment also reduced lung inflammation in the CEES-exposed animals by decreasing IL-6, IL-1A, CXCL-1 and CCL-2 mRNA levels in lung tissues and HMGB1 protein in BALF. Furthermore, HDMBr treatment also reduced levels of lung tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 indicating reduction in clot formation and increased fibrinolysis. Fibrin was reduced in BALF of the HDMBr-treated animals. This was further confirmed by histology that revealed diminished airway fibrin, epithelial sloughing and hyaline membrane in the lungs of HDMBr-treated animals. HDMBr completely rescued the CEES-associated mortality 12 h post-exposure when the survival rate in CEES-only group was just 50%. Experimental eNA treatment of cells caused increased inflammation that was reversed by HDMBr. These results demonstrate a role of eNA in the pathogenesis of CEES/SM-induced injury and that its neutralization can serve as a potential therapeutic approach in treating SM toxicity.