ポドサイト特異的な尿細管硬化複合体2の欠失は、局所的な細分化糸球体硬化症と進行性腎不全を促進する

Podocyte-specific deletion of tubular sclerosis complex 2 promotes focal segmental glomerulosclerosis and progressive renal failure.

• Wakiko Iwata
• Hiroyuki Unoki-Kubota
• Hideki Kato
• Akira Shimizu
• Michihiro Matsumoto
• Toshiyuki Imasawa
• Arisa Igarashi
• Kenji Matsumoto
• Tetsuo Noda
• Yasuo Terauchi
• Masaomi Nangaku
• Masato Kasuga
• Yasushi Kaburagi

抄録

肥満は腎疾患の発症や進行を促進する可能性がある。しかし、肥満が腎機能障害にどのように影響するかは不明なままです。ここでは、新たに作成されたポッドサイト特異的尿細管硬化症複合体2（Tsc2）ノックアウトマウス（Tsc2Δpodocyte）のモデル（Tsc2Δpodocyte）が、生後10週齢までに蛋白尿を発症し、末期腎機能障害により死亡することを示している。Tsc2Δpodocyteマウスは、糸球体サイズの増加と、podocyte foot process effacement、メサンジアル硬化症、蛋白質性膿痂疹などの局所的な糸球体細分化性糸球体硬化症を示した。Tsc2Δpodocyteマウスから分離されたpodocyteは、マイクロアレイ解析の結果、核因子、赤血球由来の2様体を介した酸化ストレス応答の増加を示し、そのオートファジー活性は哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）-unc-51様キナーゼ1経路を介して低下していた。ラパマイシンは、Tsc2Δpodocyteマウスにおいて、podocyteの機能障害を減衰させ、生存期間を延長させた。さらに、肥満の慢性腎臓病患者から得られた腎生検標本のポッドサイトでは、mTOR複合体1（mTORC1）活性が増加していることが明らかになった。このことから、肥満症の腎疾患の治療には、mTORC1活性の亢進が重要であることが明らかになりました。

Obesity can initiate and accelerate the progression of kidney diseases. However, it remains unclear how obesity affects renal dysfunction. Here, we show that a newly generated podocyte-specific tubular sclerosis complex 2 (Tsc2) knockout mouse model (Tsc2Δpodocyte) develops proteinuria and dies due to end-stage renal dysfunction by 10 weeks of age. Tsc2Δpodocyte mice exhibit an increased glomerular size and focal segmental glomerulosclerosis, including podocyte foot process effacement, mesangial sclerosis and proteinaceous casts. Podocytes isolated from Tsc2Δpodocyte mice show nuclear factor, erythroid derived 2, like 2-mediated increased oxidative stress response on microarray analysis and their autophagic activity is lowered through the mammalian target of rapamycin (mTOR)-unc-51-like kinase 1 pathway. Rapamycin attenuated podocyte dysfunction and extends survival in Tsc2Δpodocyte mice. Additionally, mTOR complex 1 (mTORC1) activity is increased in podocytes of renal biopsy specimens obtained from obese patients with chronic kidney disease. Our work shows that mTORC1 hyperactivation in podocytes leads to severe renal dysfunction and that inhibition of mTORC1 activity in podocytes could be a key therapeutic target for obesity-related kidney diseases.