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パーキンソン病のためのmiRNAベースの治療薬開発の有望性と課題
The Promise and Challenges of Developing miRNA-Based Therapeutics for Parkinson's Disease.
PMID: 32244357 PMCID: PMC7226753. DOI: 10.3390/cells9040841.
抄録
マイクロRNA（miRNA）は小さな二本鎖RNAであり、細胞のトランスクリプトームを配列特異的に微調整して制御しています。1つのユニークなmiRNAが数百のmRNAを制御しているが、各mRNA分子は、3'-翻訳されていない領域の相補的な配列に結合してRNA干渉のメカニズムを誘発する様々なmiRNAによって制御されているのが一般的である。残念なことに、制御異常のmiRNAは、世界で2番目に有病率の高い神経変性疾患であるパーキンソン病（PD）を含む多くの障害において重要な役割を果たしている。このゆっくりと進行しながらも不治の病であるパーキンソン病の治療は、神経内科医の課題となっています。ドーパミン作動性伝達を回復させ、運動徴候（すなわち、徐脈、硬直、振戦）を改善するL-DOPAに加えて、患者は気分障害および自律神経機能障害のための投薬を受けるのが一般的である。しかし、L-DOPAの効果は時間の経過とともに低下し、L-DOPAによって誘発されたジスキネジアは一般的に出現し、高度に障害を起こすようになる。このため、神経保護剤であるL-DOPAを用いて疾患の進行を遅らせることができる、より効果的な治療法の発見は、PDにおいて重要な課題であると考えられている。本レビューでは、PDの有望な創薬ターゲットとしてのmiRNAに焦点を当て、疾患の根底にあるメカニズムにおけるmiRNAの役割、異常発現を制御するための戦略、そして最後に、これらの低分子をベンチから臨床へと翻訳するための現在の技術について検討する。
MicroRNAs (miRNAs) are small double-stranded RNAs that exert a fine-tuning sequence-specific regulation of cell transcriptome. While one unique miRNA regulates hundreds of mRNAs, each mRNA molecule is commonly regulated by various miRNAs that bind to complementary sequences at 3'-untranslated regions for triggering the mechanism of RNA interference. Unfortunately, dysregulated miRNAs play critical roles in many disorders, including Parkinson's disease (PD), the second most prevalent neurodegenerative disease in the world. Treatment of this slowly, progressive, and yet incurable pathology challenges neurologists. In addition to L-DOPA that restores dopaminergic transmission and ameliorate motor signs (i.e., bradykinesia, rigidity, tremors), patients commonly receive medication for mood disorders and autonomic dysfunctions. However, the effectiveness of L-DOPA declines over time, and the L-DOPA-induced dyskinesias commonly appear and become highly disabling. The discovery of more effective therapies capable of slowing disease progression -a neuroprotective agent-remains a critical need in PD. The present review focus on miRNAs as promising drug targets for PD, examining their role in underlying mechanisms of the disease, the strategies for controlling aberrant expressions, and, finally, the current technologies for translating these small molecules from bench to clinics.