自己免疫疾患のためのタンパク質療法としての Fc マルチマーの工学

Engineering of Fc Multimers as a Protein Therapy for Autoimmune Disease.

• Elizabeth A Fitzpatrick
• Jin Wang
• S E Strome

抄録

免疫血小板減少性紫斑病や川崎病などの自己免疫疾患や炎症性疾患の治療に静脈内免疫グロブリンが成功したことから、これらの治療効果を再現できる組換え分子の開発に新たな関心が寄せられています。ＩＶＩＧの抗炎症特性は、部分的には、ＩｇＧ分子のＦｃ領域が、活性化または抑制性Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）、新生児Ｆｃ受容体、免疫細胞および補体タンパク質によって発現される非カノニカルＦｃＲと相互作用することによるものである。ほとんどの場合、これらの認識受容体とのFc相互作用は、ポリクローナル抗体が与えられた標的上のユニークな抗原を認識するときに自然に生じるアビジビリティー・アビジビリティーに依存している。これらのアビジビリティー相互作用の機能的帰結としては、抗体依存性細胞障害、抗体依存性細胞貪食、脱顆粒、直接殺傷、および／または補体活性化などが挙げられ、これらはすべて長期的な免疫調節作用と関連している。これらの免疫学的効果の多くは、Fcの多量体化を誘導するための組換えまたは非組換えアプローチを用いて再現することが可能であり、新しいクラスの治療法を開発する可能性を秘めている。このレビューでは、人工Fcベアリング免疫凝集体および組換えFcマルチマーの治療法開発につながった免疫複合体による耐性誘導の歴史を論じる。ヒトIgG:FcγR相互作用に対する構造、凝集、N-グリコシル化の寄与、およびこれらの相互作用の機能的効果（複数可）についてレビューする。また、Fcマルチマーが耐性を誘導するメカニズムの理解や、自己免疫疾患における特定のFcγRや特定のエフェクター機能を標的としたFcマルチマーの設計の試みについても詳細に検討されています。

The success of Intravenous Immunoglobulin in treating autoimmune and inflammatory processes such as immune thrombocytopenia purpura and Kawasaki disease has led to renewed interest in developing recombinant molecules capable of recapitulating these therapeutic effects. The anti-inflammatory properties of IVIG are, in part, due to the Fc region of the IgG molecule, which interacts with activating or inhibitory Fcγ receptors (FcγRs), the neonatal Fc Receptor, non-canonical FcRs expressed by immune cells and complement proteins. In most cases, Fc interactions with these cognate receptors are dependent upon avidity-avidity which naturally occurs when polyclonal antibodies recognize unique antigens on a given target. The functional consequences of these avid interactions include antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, antibody dependent cell phagocytosis, degranulation, direct killing, and/or complement activation-all of which are associated with long-term immunomodulatory effects. Many of these immunologic effects can be recapitulated using recombinant or non-recombinant approaches to induce Fc multimerization, affording the potential to develop a new class of therapeutics. In this review, we discuss the history of tolerance induction by immune complexes that has led to the therapeutic development of artificial Fc bearing immune aggregates and recombinant Fc multimers. The contribution of structure, aggregation and N-glycosylation to human IgG: FcγR interactions and the functional effect(s) of these interactions are reviewed. Understanding the mechanisms by which Fc multimers induce tolerance and attempts to engineer Fc multimers to target specific FcγRs and/or specific effector functions in autoimmune disorders is explored in detail.

Copyright © 2020 Fitzpatrick, Wang and Strome.