ソフォスブビルは肝細胞におけるEGFR依存性経路を活性化し、肝関連の病理学的プロセスに影響を及ぼすことが示唆された

Sofosbuvir Activates EGFR-Dependent Pathways in Hepatoma Cells with Implications for Liver-Related Pathological Processes.

• Denisa Bojkova
• Sandra Westhaus
• Rui Costa
• Lejla Timmer
• Nora Funkenberg
• Marek Korencak
• Hendrik Streeck
• Florian Vondran
• Ruth Broering
• Stefan Heinrichs
• Karl S Lang
• Sandra Ciesek

抄録

直接作用型抗ウイルス薬（DAA）はC型慢性肝炎の治療に革命をもたらした。しかし、肝硬変や線維化が進行した患者では、DAA治療後の肝細胞癌（HCC）の予期せぬ高再発率が問題となっていた。本研究では、肝細胞腫細胞株およびヒト初代肝細胞において、DAA治療が肝細胞癌の発生および進行に関連する分子変化に与える影響を検討した。その結果、DAA治療のバックボーンであるソフォスブビル（SOF）の投与により、EGFRの発現とリン酸化が増加することがわかりました。その結果、EGFRの核内への転座が亢進し、細胞周期進行に関連する因子であるB-MYBおよびCyclin D1の活性化が検出された。セリン/スレオニンキナーゼプロファイリングにより、追加の経路、特にMAPK経路がSOF処理中にも活性化されていることが確認された。重要なことは、SOF治療中のエルロチニブによるEGFRキナーゼ活性の遮断により、下流のすべてのイベントが阻止されたことである。以上のことから、SOFはEGFRシグナル伝達の誘導を介して肝臓の病理学的プロセスに影響を及ぼす可能性が示唆された。また、別のヌクレオシドアナログであるジドブジンも同様の細胞表現型を示した。

Direct acting antivirals (DAAs) revolutionized the therapy of chronic hepatitis C infection. However, unexpected high recurrence rates of hepatocellular carcinoma (HCC) after DAA treatment became an issue in patients with advanced cirrhosis and fibrosis. In this study, we aimed to investigate an impact of DAA treatment on the molecular changes related to HCC development and progression in hepatoma cell lines and primary human hepatocytes. We found that treatment with sofosbuvir (SOF), a backbone of DAA therapy, caused an increase in EGFR expression and phosphorylation. As a result, enhanced translocation of EGFR into the nucleus and transactivation of factors associated with cell cycle progression, B-MYB and Cyclin D1, was detected. Serine/threonine kinase profiling identified additional pathways, especially the MAPK pathway, also activated during SOF treatment. Importantly, the blocking of EGFR kinase activity by erlotinib during SOF treatment prevented all downstream events. Altogether, our findings suggest that SOF may have an impact on pathological processes in the liver via the induction of EGFR signaling. Notably, zidovudine, another nucleoside analogue, exerted a similar cell phenotype, suggesting that the observed effects may be induced by additional members of this drug class.