心房細動に関連する抗がん剤の同定-WHOファーマコビジランスデータベースの解析

Identification of anticancer drugs associated with atrial fibrillation - analysis of the WHO pharmacovigilance database.

• Joachim Alexandre
• Joe-Elie Salem
• Javid Moslehi
• Marion Sassier
• Camille Ropert
• Jennifer Cautela
• Franck Thuny
• Stéphane Ederhy
• Ariel Cohen
• Ghandi Damaj
• Jean-Pierre Vilque
• Anne-Flore Plane
• Damien Legallois
• Laure Champ-Rigot
• Paul Milliez
• Christian Funck-Brentano
• Charles Dolladille

抄録

エーアイエムズ:

新規抗がん剤の爆発的な増加により、心房細動（AF）を含む心毒性シグナルが出現しています。心房細動誘発における抗がん剤の責任に関する信頼できるデータは少ない。世界保健機関（WHO）の個別症例安全性報告データベースVigiBase®を用いて、抗がん剤と心房細動との関連性を明らかにすることを目的とした。

AIMS: The explosion of novel anticancer therapies has meant emergence of cardiotoxicity signals including atrial fibrillation (AF). Reliable data concerning the liability of anticancer drugs in inducing AF are scarce. Using the World Health Organization individual case safety report database, VigiBase®, we aimed to determine the association between anticancer drugs and AF.

方法と結果:

心房細動に対する多変量調整報告奇数比（aROR）を99.97％の信頼区間（CI）で評価する不均衡分析が、VigiBase®のFDAまたはEMAラベルの抗がん剤176種類について行われ、続いてVigiBase®で同定された抗がん剤の心房細動症例の記述的分析が行われました。ClinicalTrial登録番号。VigiBase®では、少なくとも1種類の抗がん剤に関連した合計11,757例の心房細動が確認され、そのうち95.8%が重症と判断されました。19種類の抗がん剤が心房細動と有意に関連しており、そのうち14種類（74％）は血液悪性腫瘍で使用されており、9種類（45％）は免疫調節剤（レナリドマイド）を含む文献では確認されていない新たな心房細動との関連を示していました。ポマリドマイド）、いくつかのキナーゼ阻害剤（ニロチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン）、代謝拮抗剤（アザシチジン、クロファラビン）、ドセタキセル（タキサン）、抗CD20モノクローナル抗体のオビヌツズマブなどがある。

METHODS AND RESULTS: A disproportionality analysis evaluating the multivariable adjusted reporting odd-ratios (aROR) for AF with their 99.97% confidence intervals (CI) was performed for 176 FDA- or EMA-labeled anticancer drugs in VigiBase®, followed by a descriptive analysis of AF cases for the anticancer drugs identified in VigiBase®. ClinicalTrial registration number: NCT03530215.A total of 11,757 AF cases associated with at least one anticancer drug were identified in VigiBase® of which 95.8% were deemed serious. Nineteen anticancer drugs were significantly associated with AF of which 14 (74%) are used in hematologic malignancies and 9 (45%) represented new AF associations not previously confirmed in literature including immunomodulating agents (lenalidomide, pomalidomide), several kinase inhibitors (nilotinib, ponatinib, midostaurin), antimetabolites (azacytidine, clofarabine), docetaxel (taxane) and obinutuzumab, an anti-CD20 monoclonal antibody.

結論:

がん悪性腫瘍自体が心房細動を発生させる可能性はあるが、我々は心房細動の過剰報告の有意な増加と関連する19種類の抗がん剤を同定した。このファーマコビジランス研究は、抗がん剤自体が心房細動発症の独立した危険因子であることを示す証拠を提供した。これら19の関連性を確認するためには、プロスペクティブな臨床試験が必要である。抗がん剤が疑われるリストは、がん患者の心房細動、特に血液悪性腫瘍の場合には、医師が知っておくべきものである。

CONCLUSION: Although cancer malignancy itself may generate AF, we identified 19 anticancer drugs significantly associated with a significant increase in AF over-reporting. This pharmacovigilance study provides evidence that anticancer drugs themselves could represent independent risk factors for AF development. Dedicated prospective clinical trials are now required to confirm these 19 associations. This list of suspected anticancer drugs should be known by physicians when confronted to AF in cancer patients, particularly in case of hematologic malignancies.

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