GPR55アンタゴニストCID16020046は、高度な糖化最終生成物（AGEs）-誘導された軟骨細胞の活性化を緩和する

The GPR55 antagonist CID16020046 mitigates advanced glycation end products (AGEs)- induced chondrocyte activation.

• Yong Zeng
• Zhichuan Liu
• Xingqin Tan
• Lei Lei

抄録

変形性関節症(OA)は、加齢に伴う最も一般的な変性関節疾患の一つである。軟骨細胞の活性化とその制御異常は、変形性関節症の病態と密接に関係しています。GPR55はカンナビノイドに結合するユニークなオーファンG受容体です。本研究では、GPR55がカンナビノイドと結合して軟骨細胞を活性化することを明らかにしました。その結果、AGEs は ATDC5 軟骨細胞において GPR55 発現を用量依存的に誘導することを明らかにした。新たに発見したアンタゴニストであるCID16020046によるGPR55の遮断は、AGEs誘導による細胞内活性酸素の増加と抗酸化物質NRF2の減少を緩和することを明らかにした。さらに、CID16020046は、AGEs-誘導されたCOX-2やiNOSなどの主要な炎症性メディエーターの発現、NOやPGEの産生を用量反応的に抑制する効果を示しました。また、CID16020046は、MMP-3やMMP-13などのAGEs-誘導軟骨分解の主要なエフェクターの発現を用量応答的に抑制した。その結果、CID16020046はAGEsが誘導するII型コラーゲンの分解を強力に阻害した。また、CID16020046 は GPR55 を介した阻害により、AGEs-誘導 NF-κB 活性化を改善し、IκBα、核内 p65 転座、NF-κB プロモーター活性を阻害することが明らかになりました。以上の結果から、GPR55シグナルがAGEsによる軟骨細胞の活性化を仲介していることが明らかになり、GPR55経路を標的とした阻害は変形性関節症の治療に有効であると考えられます。

Osteoarthritis (OA) is one of the most common degenerative joint diseases in aging people. The activation of chondrocytes and their dysregulation are closely related to the pathogenesis of OA. GPR55 is an unique orphan G-receptor which binds to cannabinoids. In this study, we explored the role of GPR55 in advanced glycation end productions (AGEs)- induced chondrocytes activation in cultured cells. We showed that AGEs dose dependently induced GPR55 expression in ATDC5 chondrocytes. The blockage of GPR55 by its newly discovered antagonist-CID16020046 mitigated AGEs- induced increase in cellular ROS and decrease in antioxidant NRF2. Moreover, CID16020046 showed a dose-response suppressive effect on AGEs- induced expression of the major inflammatory mediators, including COX-2 and iNOS, and the production of NO and PGE. CID16020046 also dose responsively inhibited AGEs- induced key effectors of cartilage degradation such as MMP-3 and MMP-13. In consequence, CID16020046 showed robust inhibition on AGEs- induced type II collagen degradation. Mechanistically, our data demonstrated that CID16020046 mediated GPR55 blockage ameliorated AGEs- induced NF-κB activation as revealed by its inhibition on IκBα, nuclear p65 translocation and NF-κB promoter activity. Collectively, our study demonstrates that GPR55 signaling mediates AGEs- induced chondrocyte activation, and the targeted blockage of GPR55 pathway could be therapeutic choice in the treatment of osteoarthritis.

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