カンナビノイド受容体2型の逆アゴニズムは、てんかん状態になると抗炎症効果と神経保護効果を発揮する

Inverse Agonism of Cannabinoid Receptor Type 2 Confers Anti-inflammatory and Neuroprotective Effects Following Status Epileptics.

• Ying Yu
• Lexiao Li
• Davis T Nguyen
• Suni M Mustafa
• Bob M Moore
• Jianxiong Jiang

抄録

ヒトの長期化した状態てんかん（SE）は、生存者の死亡率が高く、脳炎症に関連した神経細胞の損傷や罹患率が高い。現在，唯一の有効な治療法は，脳の損傷を防ぐために発作を速やかに停止させることである．しかし、急性期の治療だけに頼るのは、反応時間が短いために不適当である。SE発症後も十分に対応できるフォローアップ治療が急務となっています。カンナビノイド受容体2型（CB2）は、活性化された脳ミクログリアによって発現するGタンパク質共役型受容体であり、脳疾患の抗炎症ターゲットとして注目されている。本研究では、我々が創製した化合物 SMM-189 による CB2 の逆アゴニズムは、ラット初代海馬培養物において、ミクログリアが介在する炎症を大 幅に抑制し、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体が介在する興奮毒性に対して中等度の神経保護作用を示したことを報告している。カイナート（30mg/kg, i.p.）の全身投与によりSEを誘導し、1時間放置した古典的なてんかんモデルマウスを用いて、SEは海馬においてCB1受容体をダウンレギュレートするが、CB2受容体をわずかにアップレギュレートすることを実証した。ジアゼパム（10mg/kg, i.p.）でSEを中断した後、SMM-189（6mg/kg, i.p., b.i.d.）で一過性に処理すると、SEの24時間後に脳内の発作誘発性サイトカインサージ、神経細胞死、および行動障害が抑制された。これらの結果から、CB2逆アゴニズムは、痙攣発作の発症数時間後にNMDA受容体遮断薬や第一選択の抗痙攣薬とともに投与することで、痙攣発作の長期化に伴う脳損傷や機能障害を軽減するための補助的な抗炎症療法となりうることが示唆された。

Prolonged status epilepticus (SE) in humans causes high mortality and brain inflammation-associated neuronal injury and morbidity in survivors. Currently, the only effective treatment is to terminate the seizures swiftly to prevent brain damage. However, reliance on acute therapies alone would be imprudent due to the required short response time. Follow-on therapies that can be delivered well after the SE onset are in an urgent need. Cannabinoid receptor type 2 (CB2), a G protein-coupled receptor that can be expressed by activated brain microglia, has emerged as an appealing anti-inflammatory target for brain conditions. In the current study, we reported that the CB2 inverse agonism by our current lead compound SMM-189 largely prevented the rat primary microglia-mediated inflammation and showed moderate neuroprotection against N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor-mediated excitotoxicity in rat primary hippocampal cultures containing both neurons and glia. Using a classical mouse model of epilepsy, in which SE was induced by systemic administration of kainate (30 mg/kg, i.p.) and proceeded for 1 h, we demonstrated that SE downregulated the CB1 but slightly upregulated CB2 receptor in the hippocampus. Transient treatment with SMM-189 (6 mg/kg, i.p., b.i.d.) after the SE was interrupted by diazepam (10 mg/kg, i.p.) prevented the seizure-induced cytokine surge in the brain, neuronal death, and behavioral impairments 24 h after SE. Our results suggest that CB2 inverse agonism might provide an adjunctive anti-inflammatory therapy that can be delivered hours after SE onset, together with NMDA receptor blockers and first-line anti-convulsants, to reduce brain injury and functional deficits following prolonged seizures.