フラボノイドアグリコンおよびその共役体の一部によるキサンチンオキシダーゼ触媒によるキサンチンおよび6-メルカプトプリン酸化の阻害

Inhibition of Xanthine Oxidase-Catalyzed Xanthine and 6-Mercaptopurine Oxidation by Flavonoid Aglycones and Some of Their Conjugates.

• Violetta Mohos
• Eszter Fliszár-Nyúl
• Miklós Poór

抄録

フラボノイドは天然のフェノール化合物であり、いくつかの栄養補助食品の有効成分である。フラボノイドアグリコンの中には、キサンチンオキシダーゼ（XO）触媒による尿酸形成を強力に阻害するものがあることはよく知られています。しかし、共役フラボノイド代謝物の効果はあまり知られていません。さらに、XO触媒による6-メルカプトプリン酸化の阻害は、この抗腫瘍薬の薬物動態において重要な反応である。キサンチン対６-メルカプトプリン酸化に対するいくつかの化合物の阻害効果は、大きな違いを示した。それにもかかわらず、6-メルカプトプリン酸化に対するフラボノイドの影響については、限られた情報しか得られていない。本研究では、XO触媒によるキサンチンと6-メルカプトプリンの酸化とフラボノイドアグリコンとその共役体の相互作用を調べました。ジオスメチンは尿酸生成を最も強く阻害し、アピゲニンは6-チオ尿酸生成に最も高い効果を示した。ケンプフェロール、フィセチン、ジェラルドール、ルテオリン、ディオスメチン、クリソエリオールも同様にキサンチンと6-メルカプトプリンの酸化を強力に阻害することが証明された。一方、アピゲニン、クリシン、およびクリシン-7-硫酸は、キサンチン酸化よりも6-メルカプトプリンの強力な阻害剤であった。多くのフラボノイドは、ポジティブコントロールのアロプリノールと比較して、XOの阻害作用が同等かそれ以上に強い（5〜40倍でも）ことを示した。これらの観察から、フラボノイドの極端に高い摂取量は、6-メルカプトプリンの排泄を妨げる可能性がある。

Flavonoids are natural phenolic compounds, which are the active ingredients in several dietary supplements. It is well-known that some flavonoid aglycones are potent inhibitors of the xanthine oxidase (XO)-catalyzed uric acid formation . However, the effects of conjugated flavonoid metabolites are poorly characterized. Furthermore, the inhibition of XO-catalyzed 6-mercaptopurine oxidation is an important reaction in the pharmacokinetics of this antitumor drug. The inhibitory effects of some compounds on xanthine vs. 6-mercaptopurine oxidation showed large differences. Nevertheless, we have only limited information regarding the impact of flavonoids on 6-mercaptopurine oxidation. In this study, we examined the interactions of flavonoid aglycones and some of their conjugates with XO-catalyzed xanthine and 6-mercaptopurine oxidation . Diosmetin was the strongest inhibitor of uric acid formation, while apigenin showed the highest effect on 6-thiouric acid production. Kaempferol, fisetin, geraldol, luteolin, diosmetin, and chrysoeriol proved to be similarly strong inhibitors of xanthine and 6-mercaptopurine oxidation. While apigenin, chrysin, and chrysin-7-sulfate were more potent inhibitors of 6-mercaptopurine than xanthine oxidation. Many flavonoids showed similar or stronger (even 5- to 40-fold) inhibition of XO than the positive control allopurinol. Based on these observations, the extremely high intake of flavonoids may interfere with the elimination of 6-mercaptopurine.